Тема 5. Патогенетичні механізми дії фізичних факторів
Фактори навколишнього середовища можуть чинити складний і різноспрямований вплив на стан здоров'я населення. Вони можуть відігравати провідну роль в етіології захворювання, адже здатні виступати як етіологічні (причинні) фактори, практично повністю визначаючи розвиток конкретного специфічного захворювання. На даний час приблизно 20 хронічних хвороб населення досить аргументовано вважають наслідком впливу екологічних факторів. Серед них - акродінія, хвороба Мінамата (отруєння метилртуттю), хвороба Юшо (отруєння поліхлорованими біфенілами) та ін.
Хвороба Мінамата
Якщо фактор навколишнього середовища виступає в якості причини захворювання, то його ефект носить назву детермінуючого (визначального). Але фактор навколишнього середовища може бути й фактором ризику, тобто таким компонентом етіології захворювання, який хоча і важливий для його розвитку і прогресування, але сам по собі за відсутності інших умов (наприклад, генетичної схильності, зміненого статусу організму) не здатний викликати захворювання у конкретної людини. Таким чином, фактор ризику - це фактор будь-якої природи (спадковий, екологічний та ін.), який за певних умов може провокувати або збільшувати ризик розвитку певних порушень стану здоров'я.
Якщо соматичні ефекти, такі як, наприклад, вроджені каліцтва, спадкова патологія, алергічні захворювання та ін. виникають при впливі різних факторів, тобто є поліетіологічними, то їх відносять до стохастичних (імовірнісних) або сомато-стохастичних. У зв'язку зі складною, багатофакторною природою деяких хронічних неінфекційних захворювань (наприклад, атеросклерозу, гіпертонічної хвороби та ін.) довести етіологічний зв'язок між захворюванням, що розвинулося у конкретної людини і попереднім шкідливим впливом певного фактора або їх скупності зазвичай дуже складно.
Фактор навколишнього середовища може також відігравати й модифікуючу роль, тобто змінювати клінічну картину і обтяжувати перебіг хронічного захворювання. При модифікації ризик, пов’язаний з певним фактором, видозмінюється в залежності від присутності будь-якого іншого фактора або впливу. Наприклад, забруднення атмосферного повітря оксидами азоту провокує симптоми порушення функції дихальних шляхів у хворих з хронічними респіраторними захворюваннями.
У ряді випадків досліджуваний фактор може чинити змішувальний вплив. Змішування буває тоді, коли змішувальний фактор поєднується з досліджуваним фактором ризику і впливає на ризик розвитку захворювання. Прикладом змішувальних факторів можуть служити вік і тютюнопаління при вивченні впливу атмосферних забруднень на ризик розвитку захворювань органів дихання, тютюнопаління при вивченні ризику розвитку раку легенів і мезотеліоми плеври при впливі азбесту.
Внесок екологічних факторів в ризик розвитку порушень стану здоров'я населення непостійний і залежить від виду аналізованих порушень, конкретних географічних, економічних і багатьох інших особливостей досліджуваного регіону.
Важливим для розуміння впливу екологічних факторів на організм людини є поняття “експозиція” - контакт організму людини з хімічним, фізичним або біологічним фактором навколишнього середовища. Під оцінкою експозиції розуміють визначення вираженості, частоти, тривалості та шляхів впливу досліджуваних факторів. При оцінці експозиції аналізуються також природа фактора, розміри і характер експонованих популяцій.
На 1-му етапі оцінки експозиції визначають характеристику навколишнього середовища (клімат, ґрунтові, гідрологічні умови, рослинність та ін.) та характеристику популяцій, потенційно схильних до впливу (демографічну та вікову структуру, місця проживання, види діяльності та ін.).
2-й етап - ідентифікація маршрутів впливу та потенційних шляхів поширення досліджуваного фактора в навколишньому середовищі. Маршрут впливу - це шлях хімічної речовини (або іншого фактора) від джерела його утворення та виділення в навколишнє середовище до організму, що зазнав експозиції.
Оцінка експозиції може базуватися на прямих і опосередкованих (непрямих) методах досліджень. До прямих методів відносять індивідуальний моніторинг експозицій, що передбачає безпосереднє вимірювання рівнів впливу досліджуваного фактора на конкретну людину, а також застосування біологічних маркерів. Біологічні маркери (біомаркери) поділяються на:
У якості біомаркерів експозиції найчастіше використовують вміст екзогенної хімічної речовини, її метаболіту або продукту взаємодії між речовиною і будь-якою молекулою або клітиною, що свідчить про наявність впливу та його рівень. У останні роки для оцінки експозиції у якості біомаркерів стали використовувати такі чутливі і специфічні тести, як вміст продуктів взаємодії деяких хімічних речовин з ДНК, сироватковими білками, еритроцитами.
Біомаркер ефекту - показник, який кількісно характеризує біохімічні, фізіологічні, поведінкові або інші зміни в організмі, ступінь якого визначає фактичне або потенційне порушення здоров'я або ризик розвитку хвороби.
Біомаркер сприйнятливості - показник вродженої чи набутої здатності організму реагувати на вплив певного чинника навколишнього середовища. Цей різновид біомаркерів використовується при виявленні потенційно надчутливих людей і підгруп, які потребують підвищеної уваги при оцінці ризику несприятливих змін в стані здоров'я населення.
Опосередковані (непрямі) методи оцінки експозиції засновані на використанні даних моніторингу якості навколишнього середовища і його окремих об'єктів. Моніторинг якості навколишнього середовища - це періодичний або систематичний (постійний) відбір і аналіз проб різних об'єктів середовища (ґрунту, води, атмосферного повітря, продуктів харчування). При оцінці експозиції з використанням непрямих методів поряд з результатами фактичних вимірювань можуть застосовуватися дані, отримані шляхом математичного моделювання поширення забруднень від джерела його утворення до точки впливу.
Для характеристики рівнів експозиції в окремих групах населення додатково до методів моніторингу та моделювання використовуються анкетування та аналіз добових щоденників. Завданням цих методів є збір інформації про фактори експозиції: час, проведений у приміщенні, на вулиці, в транспорті, на роботі, добове споживанні питної води і різних продуктів харчування та ін. На основі даних про вміст досліджуваної речовини у кожному з мікросередовищ (наприклад, у повітрі житлових приміщень, в атмосферному повітрі і т.д.) і середньому часу перебування людини в цих мікросередовищах можна орієнтовно оцінити рівні експозиції досліджуваного фактора навколишнього середовища.
3.2 Патогенетичні механізми дії хімічних факторів на організм людини
Дія хімічних факторів на організм людини обумовлюється двома основними причинами:
- надлишком або недоліком вмісту природних хімічних елементів у навколишньому середовищі. Обидва явища небажані, можуть вести до розвитку патології. При цьому недолік есенціальних (необхідних для організму) елементів призводить до дефіцитних станів, а надлишок - до токсичного ефекту.
- присутністю в навколишньому середовищу внаслідок антропогенного впливу не властивих йому хімічних елементів - ксенобіотиків.
Основна відмінна характеристика ксенобіотиків в екологічному сенсі полягає у тому, що їх вплив на людину здійснюється протягом досить тривалих проміжків часу (роки, десятки років), при цьому їх дієві концентрації можуть бути настільки малі, що виявити їх можна лише самими чутливими сучасними методами. Цим екологічна медицина в корені відрізняється від гігієнічних дисциплін, характерна риса яких - нормування, тобто встановлення граничних значень - гранично допустимих концентрацій (ГДК), які в сотні і навіть мільйони разів можуть перевищувати реально впливаючі на людину концентрації хімічних факторів. Наприклад, глибокі зміни в організмі дитини можуть бути викликані мінімальними (порядку декількох частин на трильйон) концентраціями гормоноподібних сполук під час внутрішньоутробного розвитку.
Основна характерна особливість більшості ксенобіотиків полягає у їх ліпофільності, або здатності проникати через мембрани за допомогою простої дифузії, транспортуватися за допомогою ліпопротеїнів та накопичуватися у жировій тканині.
3.3 Токсікокінетіка ксенобіотиків
Переважна більшість речовин може проникати в організм через один або кілька тканинних бар'єрів: шкірні покриви, дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Залежно від того, який з бар'єрів долає речовина, говорять про резорбцію крізь слизові оболонки, трансдермальний, пероральномий або інгаляційний шляхи надходження ксенобіотика в організм. Важливе значення може мати взаємозв'язок різних шляхів надходження. Так, токсичні сполуки, що надійшли в організм через ШКТ, можуть виводитися з нього через легені і тим самим виявляти й на них свою шкідливу дію. Можливе залучення ксенобіотиків у так зване “порочне коло”, основою якого є ретенція, тобто їх затримка в організмі через тісний фізіологічний зв'язок між ШКТ і печінкою.
Трансдермальний шлях надходження. Площа шкірних покривів дорослої людини складає в середньому 1,6 м2, п'ятирічної дитини - 0,8 м2. Шкіра - не просто пасивний бар'єр, що відокремлює організм від навколишнього середовища. У епідермальному шарі здійснюється метаболізм деяких ксенобіотиків, хоча загальна активність цих процесів не перевищує 2-6% від метаболічної активності печінки. Проникнення речовин через шкіру здійснюється трьома шляхами: через епідерміс, через сальні і потові залози та волосяні фолікули. Добре проникають через шкіру низькомолекулярні і ліпофільні сполуки, для яких основним шляхом потрапляння до організму є трансепідермальний шлях.
Резорбція через слизові оболонки. Слизові оболонки позбавлені рогового шару і жирової плівки на поверхні. Їх функція полягає в здійсненні обміну речовинами між організмом і зовнішнім середовищем. Ці відмінності від шкіри пояснюють, чому багато речовин досить легко проникають через слизові оболонки. Резорбція речовин через слизові визначається головним чином наступними факторами:
агрегатний стан речовини (газ, аерозоль, суспензія, розчин);
доза і концентрація ксенобіотика;
вид слизової оболонки, її товщина;
тривалість контакту;
інтенсивність кровопостачання анатомічної структури.
Пероральний шлях надходження. Деякі ксенобіотики - структурні аналоги життєво важливих хімічних сполук - можуть надходити в організм за допомогою активного транспорту. Таким же способом проникають глікозиди, серед яких чимало високотоксичних речовин (амигдалін, дигітоксин, буфотоксин та ін.). Однак основним є механізм пасивної дифузії речовин через епітелій шлунково-кишкового тракту.
Інгаляційний шлях надходження. Легені - орган, призначений для здійснення обміну речовинами, у першу чергу життєво важливими газами, між організмом і навколишнім середовищем. Крім вдихуваного O2 інші речовини, що знаходяться в формі газу або пари, можуть легко проникати через легені у систему кровообігу. Сприятливою умовою всмоктування речовин є також велика площа поверхні легень, яка у дорослої людини складає у середньому 70 м2, у чотирирічної дитини - 22 м2.
При інгаляції аерозолів глибина їх проникнення в дихальні шляхи залежить від розміру часток. Зазвичай розміри частинок в аерозолі коливаються від 0,5 до 15 мкм, що визначається концентрацією розпорошеної у повітрі речовини: чим вище концентрація, тим більші частки. Глибокому проникненню частинок в дихальні шляхи перешкоджає їх седиментації на слизових оболонках. Великі частинки накопичуються на слизовій оболонці верхніх відділів дихальних шляхів, частинки середнього діаметра - в більш глибоких відділах, й, нарешті, найдрібніші частинки можуть досягти поверхні альвеол. Седиментації великих частинок сприяють анатомічні особливості органів дихання. У великих частинок швидкість руху в струмені повітря і інерційність більше, ніж у дрібних, тому при кожному вигині повітроносних шляхів вони стикаються поверхнями, що зустрічаються на їх шляху, і осідають на них.
Різні токсиканти можуть утворювати з біологічними молекулами ковалентні зв'язки і таким чином накопичуватися в тканинах. Типовими прикладами є метали, що утворюють ковалентні зв'язки з протеїнами і іншими лігандами і т.д. Миш'як внаслідок високої спорідненості до кератину депонується у нігтях і волоссі, свинець - в кістковій тканині. Надмірне надходження заліза в організм призводить до розвитку гемосидерозу, який може зберігатися протягом всього життя.
Інший механізм депонування - накопичення ліпофільних речовин в жировій тканині. Саме завдяку цьому механізму в організмі протягом багатьох років зберігаються поліциклічні (полігалогеновані) ароматичні вуглеводні (ПАВ), деякі хлорорганічні інсектициди (ДДТ і т.п.).
Виділення через легені. Через легені виділяються високо-леткі (киплячі при температурі тіла) речовини і леткі метаболіти нелетких речовин. Їх виведення здійснюється відповідно до тих же закономірностей, що і резорбція. Основним механізмом процесу є дифузія ксенобіотика, який циркулює у крові, через альвеолярно-капілярний бар’єр. Перехід леткої речовини з крові в повітря альвеол визначається градієнтом концентрації або парціальним тиском між середовищами.
Ниркова екскреція. Нирки - найважливіший орган виділення в організмі. Через нирки виводяться продукти обміну речовин, багато ксенобіотиків і продукти їх метаболізму. Маса нирок - трохи менше 0,3% маси тіла, проте через цей орган протікає більше 25% хвилинного об'єму крові. Завдяки гарному кровопостачанню речовини, що знаходяться в крові та підлягають виведенню, швидко переходять у нирки, а потім виділяються з організму із сечею.
Печінкова екскреція. Відносно ксенобіотиків, які потрапили в кровотік, печінка виступає і як орган екскреції, і як основний орган їх метаболізму. Печінка виділяє хімічні речовини в жовч, причому не тільки екзогенні, а й ендогенні (жовчні кислоти, жовчні пігменти, електроліти). Речовини, що виділяються, повинні пройти через бар'єр, утворений ендотелієм печінкових синусів, базальною мембраною і гепатоцитами. Процес печінкової екскреції ксенобіотиків здійснюється в два етапи:
- захоплення гепатоцитами;
- виділення в жовч.
Інші шляхи виведення. Деяке практичне значення має виведення речовин з грудним молоком та секретом потових, сальних, слинних залоз. Як правило, в основі появи ксенобіотика в секреті вищезазначених залоз лежить механізм простої дифузії. Ці способи екскреції практично не позначаються на тривалості перебування речовин в організмі, але можуть лежати в основі появи окремих ознак інтоксикації (висип на тілі при отруєнні поліциклічними вуглеводнями; свинцева облямівка на яснах тощо). Можливо отруєння новонароджених, що харчуються молоком матері, такими речовинами, як галоген-місткі інсектициди, метали і т.п.
3.4 Основні механізми дії ксенобіотиків
Розрізняють декілька основних способів реалізації ксенобіотиками свого токсичного впливу на організм людини.
Зміна метаболізму клітин або тканин, пов'язана з порушеннями в організмі і появою певної симптоматики.
Вплив на клітинну ДНК, зміна генетичної інформації і її реалізація у вигляді злоякісної трансформації клітин. Встановлено, що онкологічне захворювання розвивається не одразу, а після того, як клітина накопичить кілька (від 4 до 10) пошкоджень ДНК. Пошкодження в структурі хромосом, викликані дією ксенобіотиків, можуть передаватися від покоління до покоління. Наприклад, малі дози нітрозамінів, що вводили вагітним мишам, індукували типові пухлини не тільки у матерів, а й в наступних поколіннях, хоча потомство мишей не мало ніякого контакту з цими сполуками.
Наслідування дії природних хімічних сполук (наприклад, гормонів), що функціонують в організмі. При такому механізмі дії ксенобіотики порушують нормальний ріст і розвиток органів, тканин, включаючи нервову й імунну системи.
Зміна активності імунної системи у людини. Цей вплив включає імунну модуляцію, що виражається в зміні активності імунних компонентів (наприклад, числа T- або В-лімфоцитів у крові), розвитку гіперчутливості і стимуляції аутоімунних процесів в організмі. Подібною дією відрізняються ароматичні вуглеводні; карбамати (клас пестицидів); важкі метали (ртуть); галогенпохідні ароматичних вуглеводнів (поліхлоровані сполуки); фосфорорганічні сполуки (пестициди); металоорганічні сполуки олова; атмосферні окислювачі (озон і діоксид азоту); поліциклічні ароматичні вуглеводні (продукти спалювання вугілля, нафти, сміття).
В основі всіх цих механізмів лежать певні процеси на різних рівнях організації організму.
Молекулярний рівень. Основою первинного впливу ксенобіотиків на клітини організму найчастіше є молекули-мішені. Найбільш уразливими об'єктами є великі за розміром молекули, які мають безліч реакційно-активних груп або мають складну надмолекулярну організацію. До них відносяться нуклеїнові кислоти (особливо ДНК), протеїни, ферменти, а також ліпіди. Взаємодія між ними може здійснюватися кількома способами.
Нековалентне зв’язування. Воно відбувається за допомогою формування водневого та іонного зв'язків або сил гідрофобної взаємодії (сили Ван-дер-Ваальса) між молекулою-мішенню і ксенобіотиком. Формується нестабільний комплекс, чому сприяє досить низька величина енергії самого зв’язку. Таким чином, утворення подібних комплексів зазвичай є оборотнім.
Ковалентне необоротне зв’язування. Така взаємодія відбувається шляхом утворення міцного ковалентного зв’язку. Зазвичай воно супроводжується зміною структури та / або функції молекули-мішені і за своїм характером є незворотнім. При цьому токсичні сполуки з електрофільними властивостями приєднуються в основному до протеїнів або нуклеїнових кислот, нуклеофільні ксенобіотики (наприклад, оксид Карбону (CO)) - до гемових протеїнів або ферментів, нейтральні молекули можуть взаємодіяти з ліпідами або ДНК.
Стимуляція реакцій дегідрування. Нейтральні, але такі, що мають неспарені електрони, тобто вільнорадикальні за своєю природою, молекули ксенобіотиків, можуть призводити до дегідрування молекул-мішеней; даний процес супроводжується формуванням поперечних міжмолекулярних зв’язків типу протеїн-протеїн, ДНК-ДНК, ДНК-протеїн, а також внутрішньо-молекулярними розривами поліпептидних або полінуклеотидних ланцюжків. У ліпідному середовищі подібні дії пов’язані з ініціацією реакцій перекисного окислення.
Стимуляція окислювально-відновних реакцій. В цьому випадку ксенобіотики можуть виступати як донори або акцептори електронів, запускаючи редокс-реакції, що також веде до зміни структури молекул.
Так як структура біологічних макромолекул визначає їх функцію, то описані конформаційні зміни макромолекул тягнуть за собою певні функціональні зміни:
Порушення функції. Подібний прояв може мати місце при каталізі будь-якої ферментативної реакції, при ефекті мімікрії (наслідуванні) ксенобіотиком дії деяких гормонів (наприклад, статевих).
Зміна смислового змісту генетичної інформації. Йдеться про інформацію, закладену в триплетній нуклеотидній послідовності ДНК. Це може бути причиною мутацій, і у тому числі - злоякісної трансформації клітини.
Утворення антигенів внаслідок певних змін третинної структури протеїнів, що може призводити до появи макромолекул інших конформацій, які можуть мати антигенні властивості, й тому формувати відповідну імунну реакцію, виступаючи у такий спосіб причиною аутоімунних захворювань у людини.
Механізми репарації (відновлення) на молекулярному рівні. Відновлення описаних пошкоджень в макромолекулах здійснюється різними способами. До найбільш простих слід віднести запуск зворотних реакцій, тобто реакцій, протилежних тим, які привели до молекулярних дефектів. Отже, у відповідь на окислення будь-якої ділянки в нуклеїнових кислотах або протеїнах відбуватиметься її відновлення, при алкилюванні - деалкілювання і т.п. До більш складних слід віднести набір специфічних реакцій. Сюди відносяться механізми репарації пошкоджень у протеїнах. Так, наприклад, для відновлення сульфгідрильних зв'язків, заліза у складі гемових угруповань потрібна наявність специфічних ферментів і відновлених еквівалентів (наприклад, глютатіону). До розряду специфічних реакцій репарації можна віднести гідролітичне розщеплення пошкоджених протеїнів, які зазвичай агрегують у великі надмолекулярні комплекси. Відновлення початкової структури ліпідів вимагає також набору специфічних ферментів (глютатіонредуктази, глютатіонпероксідази) і компонентів антиоксидантної системи (вітаміни С, Е, А, мікроелементи).
Механізми репарації на клітинному рівні. У більшості тканин пошкоджені клітини знищуються і потім замінюються новими за рахунок пулу мало недиференційованих (стовбурових) клітин. Але у диференційованих, високоспеціалізованих клітинах, наприклад клітинах нервової тканини, це неможливо. Однак в них все ж відбувається “косметичний ремонт”. У нервовій тканині макрофаги видаляють клітинний детрит, клітини Швана проліферують, продукуючи нейротрофні чинники. Фактор росту нервів стимулює зростання аксонів.
При грубих змінах, викликаних дією ушкоджувальних факторів зовнішнього середовища, в цілому, можливі три результати:
апоптоз,
некроз,
канцерогенез - процес злоякісної трансформації клітини.
Апоптоз - запрограмована загибель клітини. Його часто порівнюють із запрограмованим “суїцидом”. Процес полягає в усуненні пошкоджених клітин, без ініціації реакцій запалення, які можуть посилювати пошкодження. Крім цього, під час апоптозу видаляються (знищуються) клітини з масивними ушкодженнями ДНК, які здатні зазнавати злоякісної трансформації. Цей механізм включає цілий каскад регульованих процесів, що ведуть до загибелі пошкодженої клітини. При цьому пошкоджені клітини звільняють хімічні медіатори, які стимулюють мітотичну активність інших клітин, що сприяє репарації (відновленню) ушкоджених тканин.
Некроз є невпорядкованою загибеллю клітин внаслідок порушення бар'єрних функцій мембран, дискоординації іонного балансу цитоплазми, порушення цитоархітектоніки, а також лізису клітини. Цей механізм зазвичай пов'язаний із запальними імунними реакціями, які посилюють пошкодження тканини.
Канцерогенез - складний багатостадійний механізм, в якому можна виділити три основні стадії: ініціацію, пролонгацію і термінацію. Основними механізмами канцерогенезу є генотоксичні ефекти, що реалізуються через зміну структури, механізми синтезу або репарації ДНК. Всю численну групу канцерогенів можна розділити на дві частини. Компоненти першої з них впливають на стадію ініціації, другий - стимулюють стадію пролонгації.
До канцерогенів, що впливають на стадію ініціації, відносяться:
проканцерогени - органічні сполуки, які в результаті свого метаболізму, в тому числі і при знешкодженні, здатні перетворюватися в канцерогени. Сюди відносяться бенз [а] пірен, ароматичні вуглеводні, диметилнітрозамін, вінілхлорид і афлатоксини;
первинні канцерогени, які володіють безпосереднім генотоксичним ефектом. Сюди відносяться сильні електрофіли (епоксиди, ароматичні іміни, алкілуючі агенти);
канцерогенні неорганічні сполуки (непрямі генотоксіни). Їх дія пов'язана зі зміною метаболізму ДНК але шляхом модуляції активності ферментів синтезу і репарації (нікель, хром, кадмій);
нехімічні канцерогени (віруси, іонізуюча радіація, УФ-випромінювання).
До канцерогенів, що впливають на стадію пролонгації, відносяться:
мінеральні сполуки, які стимулюють канцерогенез шляхом хронічного подразнення тканини (наприклад, азбест);
гормони;
імуносупресори;
коканцерогени - речовини, що підсилюють дію канцерогенних сполук (сульфіти, етанол, катехол та ін.). Їх дія може проявлятися в стимуляції поглинання канцерогенів.
Важлива характерна риса ксенобіотиків - синергізм в їх дії. Приклади канцерогенного синергізму: дія нітрозамінів з поліхлорованими біфенілами (ПХБ), бенз[а]пірену з ртуттю та ін. Згідно з наявними даними не існує навіть дуже малих доз ксенобіотиків, які були б не здатні індукувати онкологічні захворювання через ефект синергізму з іншими сполуками.
3.5 Детоксикація ксенобіотиків: загальні уявлення
Живі організми захищаються від ксенобіотиків навколишнього середовища завдяки їх біотрансформації у відносно нетоксичні метаболіти з подальшим виведенням з організму. Переважна частина забруднювачів - нерозчинні у воді гідрофобні сполуки, які, потрапляючи в організм людини, концентруються в жировій тканині або мембранах. Подальший метаболізм ксенобіотиків є проблематичним, тому що значна частина реакцій у клітині перебігає у водної фазі. Складність полягає і в транспортуванні їх між органами і системами організму в силу тієї обставини, що кров також є водним середовищем. Проте в процесі еволюції був вироблений і відпрацьований механізм, який дозволяє знешкоджувати токсичні продукти як зовнішнього, так і внутрішнього середовища. Всю послідовність реакцій по детоксикації ксенобіотиків можна розділити на дві фази:
хімічну модифікацію, пов'язану з наданням токсичним сполукам гідрофільних властивостей, які полегшують їх розчинення. Це відбувається шляхом утворення або введення до складу молекул груп ОН, NH2 та ін.;
ковалентну кон'югацію, що веде до утворення транспортних форм ксенобіотиків і сприяє їх виведенню з організму.
Запропонований й інший механізм екскреції ксенобіотиків - шляхом їх безпосереднього виведення з клітини за допомогою Р-глікопротеїнів або резистентних протеїнів з низькою специфічністю. Подальша доля ксенобіотиків, що виводяться з організму, полягає в зв'язуванні їх з альбуміном плазми крові або лігандіном (глутатіон S-трансферазою), які зменшують їх токсичність. Всі ці процеси вимагають витрати енергії у вигляді НАДФН або АТФ.
3.6 Патогенетичні механізми дії біологічних факторів на організм людини: загальні уявлення
До біологічних факторів відносять сукупність можливих впливів одних організмів на інші. Вплив може бути гомотипічним (між особинами одного виду) і гетеротипічним (між особинами різних видів).
Вплив одного виду на інший буває нульовим, сприятливим та несприятливим і включає:
нейтрализм (види незалежні і не впливають один на одного);
конкуренцію (кожен з видів чинить на інший несприятливий вплив);
мутуалізм (кожен з видів може рости, размножаться, жити тільки в присутності іншого виду);
симбіоз (обидва види утворюють спільноту);
коменсалізм (лише один вид отримує користь від співжиття);
паразитизм (паразитичний вид гальмує зростання і розвиток свого господаря);
хижацтво (хижий вид використовує в якості їжі жертву).
Вплив на людину біологічних факторів може бути обумовлений як самими живими організмами (вірусами, мікроорганізмами, найпростішими, комахами, рослинами), так і продуктами їх життєдіяльності (пилком, спорами, вовною, не властивими для людини сполуками, що мають алергенні властивості).
3.6.1 Плісняві грибиУ природі відомо близько 200 тис. різновидів пліснявих грибів, з яких 45 можуть бути збудниками захворювань. Живуть вони у широкому діапазоні умов навколишнього середовища. Приблизно 30% населення може мати алергічні реакції на спори грибів у вигляді кон'юнктивітів, кашлю, задишки та інших проявів. Деякі види грибів, наприклад Aspergillus flavies, продукують микотоксин - сильну отруту, здатну викликати отруєння у людини.
Різні види пліснявих грибів (цвіль) розмножуються на органічних субстратах - фруктах, зерні, компості, деревині, килимах, меблях, а також у вологих умовах (ванні кімнати, системи вентиляції, зволожувачі повітря, фільтри) і продукують алергени. Майже всі види цвілі здатні при своєму розвитку звільняти у оточуюче середовище близько 500 різних летких органічних сполук (ЛОС), велика частина з яких - токсична.
Головну небезпеку становлять такі сімейства: Aspergillus, Penicillum, Cladosporium, Mucor, Stachybotrys, Absidia, Alternaria, Fusarium і Cryptostroma. Найбільший ризик виникнення захворювання мають гриби роду Penicillum і Aspergillus. Саме вони - причинні агенти в розвитку астми і легеневого мікозу.
Прикладом дії біологічного фактора на людину можуть бути дріжджоподібні грибки роду Candida albicans, що знаходяться в шлунково-кишковому тракті людини і сприяють розвитку патології за певних умов. Відомо, що Candida існує в трьох різних морфологічних формах: 1) у вигляді одноклітинних організмів - бластоспори; 2) у вигляді псевдогіф - ланцюжку клітин, що утворилися через неповне розділення клітин; 3) довгого нитчастого міцелію. У механізмі патогенної дії перехід бластоспор у форму гіф є критичним. Він відбувається під впливом різноманітних факторів, включаючи доступність поживних речовин і мікроелементів, температуру, pH середовища і т.д. Підвищена температура (37 0C), нейтральний pH, високе співвідношення СО2 : О2, нестача поживних речовин стимулюють утворення гіф.
Навпаки, низька температура, кислий pH (4-6) і доступність поживних речовин (амінокислоти, вуглеводи) підтримують форму бластоспори. У нормі у шлунково-кишковому тракті знаходиться неінвазивна дріжджоподібна форма. У деяких умовах, а саме при стресі, пригніченні імунної системи, тривалому прийомі антибіотиків, стероїдів, оральних контрацептивів, неповноцінному харчуванні кандиди переходять у інвазивну форму і починають посилено розмножуватися. При цьому утворюються вирости (різоїди), які здатні проникати у слизову оболонку ШКТ; в результаті цього порушується його бар'єрна функція, і в кровоносне русло потрапляють токсини.
Крім цього, кандиди здатні проникати через ушкоджену слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, потрапляти у кровоносне русло і далі - у різні органи і тканини, що призводить до появи болі у суглобах, ураження шкіри, рецидивам захворювань сечостатевої системи. Кандиди також здатні захоплювати слідові кількості ртуті, що надходять у шлунково-кишковий тракт, перетворювати її в органічну форму (метилртуть) і тим самим сприяти хронічної інтоксикації організму. І, нарешті, відома здатність кандид до утворення токсичних для людини проміжних продуктів метаболізму, наприклад ацетальдегіду.
Іншим прикладом дії продуктів життєдіяльності тварин і екологічних факторів на розвиток патології у людини може бути інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД). Встановлено, що генетично успадковані зміни в 6-й хромосомі у людей пов'язані зі збільшеним ризиком ушкодження В-клітин підшлункової залози. Процес, який веде до пошкодження цих клітин має аутоімунну природу. До нього залучені T- і В-лімфоцити, цитокіни і механізми вільно-радикального окиснення. Стимулюється цей процес безліччю факторів навколишнього середовища, утому числі і хімічними. Найбільше значення в патогенезі цього захворювання має потрапляння в організм дитини чужорідних білків коров'ячого молока. У дітей, хворих на діабет, ідентифікують антитіла до олігопептидів бичачого сироваткового альбуміну, що містить 17 амінокислотних залишків. При цьому штучне або раннє змішане вигодовування - фактори ризику у розвитку цієї патології. Навпаки, грудне вигодовування протягом перших кількох місяців життя може зменшити ризик розвитку ІЗСД або задержать його розвиток у сприйнятливих індивідуумів.
Розпад бактеріальних клітин призводить до звільнення ендотоксинів, які присутні в зовнішній мембрані представників таких родин як Pseudomonas та Enterobacter. Вплив на людину зазвичай відбувається, коли ендотоксини у вигляді найдрібніших аерозолів проникають глибоко в легені.
Вплив мікроорганізмів на людину у екологічному плані породжує дві головні проблеми:
гіперчутливість до мікробних агентів і продуктам їх деструкції (гіперчутлива пневмонія, що називається також лихоманкою зволожувачів повітря або фермерською легенею);
виникнення хвороби легіонерів, а також понтіак-лихоманки.
Гіперчутлива пневмонія проявляється ГРВІ-подібним станом, у вигляді загального нездужання, кашлю, задишки, лихоманки. Симптоми захворювання з'являються після короткочасної перерви в роботі (тому це захворювання іноді називають хворобою понеділка) в приміщеннях, що мають забруднені системи зволоження повітря або кондиціонування. Зазначений комплекс симптомів - відповідна реакція організму на надходження різних алергенів (мікроорганізми, мембранні протеїни або полісахариди).
Приклад бактеріального впливу на людину в антропогенно зміненому середовищі мешкання - хвороба легіонерів. Вперше була виявлена у 1976 р. у американських легіонерів, які з'їхалися на конференцію і проживали в одному з філадельфійських готелів. Захворіло 182 людини, з яких 29 загинули. З тих пір у всьому світі було зареєстровано понад 60 спалахів цього захворювання.
Захворювання обумовлене бактеріями роду Legionella, що розмножуються в забруднених системах зволоження повітря, кондиціонерах, душових і ванних кімнатах. Відомо, що Legionella pneumophila існує у природних водних системах і ґрунті. При цьому вона не являє небезпеки для людини. Однак у зміненому середовищі, при підвищеній температурі (35-55 0C), Legionella дуже швидко розмножується у технічних водних системах і у складі аерозолів здатна інфікувати людину.
Хвороба протікає або у формі хвороби легіонерів, або понтіак-лихоманки.
Хвороба легіонерів - серйозне легеневе захворювання. Ознаки хвороби: різкий початок з високою температурою, сильний кашель, постійний головний і м'язовий біль. Інкубаційний період - від 2 до 10 днів. Захворювання лікується відповідними антибіотиками. Групи ризику: особи у віці старше 50 років, які споживають алкоголь і тютюн, пацієнти з порушеннями імунної системи, супутніми хронічними захворюваннями легенів і серця.
Понтіак-лихоманка - більш легке захворювання, яке не пов'язано з залученням до патологічного процесу легень. Інкубаційний період дуже короткий, з грипоподібними ознаками, незначною лихоманкою, головним і м'язовим болем. Ознаки захворювання проходять протягом 2-5 днів, і хвороба часто маскується під інші захворювання.
3.6.3 Рослини, комахи, тварини
Пилок рослин може служити у сприйнятливих осіб потужним алергенним фактором і спричиняти патології з боку верхніх дихальних шляхів і легень. Стан навколишнього середовища, і особливо атмосферного повітря, сильно впливає на розвиток алергічних захворювань. Наприклад, алергічні риніти мають набагато більшу поширеність в весняний період у людей, які проживають уздовж доріг з інтенсивним автомобільним рухом, а також в містах, і набагато меншу - у сільських жителів. У пилку маленькі розміри частинок, тому ввн здатен поширюватися на значні відстані. Основна роль в стимуляції виникнення алергічних захворювань серед всіх відомих забруднювачів атмосфери належить озону, частинкам сажі і діоксиду сірки.
Подібну властивість має й шерсть домашніх тварин (кішок, собак). Згідно зі статистичними даними приблизно 10% населення має ознаки алергії на шерсть собак, 13% - на шерсть домашніх кішок, 37% - на шерсть мишей і 57% - на шерсть щурів. При цьому кількість людей з алергічною симптоматикою збільшується при недостатності систем вентиляції службових і домашніх приміщень. Період сенсибілізації до біологічних тваринам факторам дуже різноманітний - від декількох днів до десятків років.
Для зменшення впливу на людину біологічних факторів може бути застосовано декілька ефективних заходів:
підтримка необхідної відносної вологості в житлових приміщеннях. Цей фактор відіграє надзвичайно важливу роль в життєдіяльності бактерій, грибів. Вологість залежить від температури повітря в приміщенні, кількості приміщень з підвищеною вологістю (ванні кімнати, туалети), джерел постійної вологості (водопровідні труби), а також вологості зовнішнього повітря;
регулярне ретельне очищення кондиціонерів;
використання синтетичних спальних речей (подушки, ковдри), їх періодичне прання;
регулярне вологе прибирання житлових приміщень;
використання пилососів зі змінними паперовими фільтрами, так як через тряпчані фільтри кліщі домашнього пилу, внаслідок своїх малих розмірів, вільно проходять.