Лекційне заняття "Епідеміологія генетично обумовлених захворювань"
Епідеміологічна характеристика генетично обумовлених захворювань
Генетично
обумовлені захворювання це класичний
приклад вертикальної передачі спадкового
матеріалу, який забезпечує здоров'я або
розвиток різних патологічних станів.
Саме до генетично детермінованих
захворювань найбільш застосовне поняття
вертикального механізму передачі як
еволюційно-обумовленого, обов'язкового,
а не випадкового. Усі якості (властивості),
що визначають індивідуальні коливання
в межах норми, генетично детерміновані.
Наприклад, стійкість до інфекції за
рахунок невичерпних факторів захисту,
ступеня повноцінності імунної відповіді.
Одним із
підходів до вивчення генетично обумовлених
захворювань та спадкової схильності
до тієї чи іншої патології є епідеміологічний
підхід. Епідеміологія генетично
обумовлених захворювань не тільки
вимагає вивчення їх на молекулярному
рівні з використанням специфічних
генетичних методів дослідження, але і
популяційних досліджень на базі принципів
епідеміологічної діагностики.
Епідеміологічна
діагностика лежить в основі вивчення
причин та закономірностей поширення
генетичних факторів та спадкової
схильності виникнення патології.
Предметом цих досліджень є вивчення
причин виникнення та закономірностей
розвитку спадкових хвороб та факторів
спадкової схильності, що залежать як
від певних біологічних (генетичних),
так і від природних та соціальних умов.
Епідеміологічні методи являють собою
сукупність засобів, які дозволяють
виявити і вивчити конкретні фактори
ризику розвитку і поширення форм, що
спадково передаються, патології,
встановити механізм їх дії, оцінити і
виявити причини того чи іншого захворювання
і розробити систему профілактики.
Загальні визначення
Спадковими
захворюваннями є патологічні стани, в
етіології яких провідну роль грає
генетичний компонент. Усі патологічні
стани мають той чи інший спадковий
внесок, проте залежно від ступеня цього
вкладу відбувається поділ на:
моногенні (монофакторні) спадкові захворювання (менделюючі), для яких визначальним фактором є генетичні порушення;
полігенні (або мультифакторіальні) захворювання, в етіології яких основне значення належить різним чинникам екзогенної природи.
Генетичні фактори відіграють одну з ключових ролей у виникненні та поширенні в популяції патологічних процесів та станів, проте конкретний внесок спадкових факторів у виникнення тієї чи іншої нозологічної форми різний.
Багато
захворювань розвиваються внаслідок
впливу зовнішніх пошкоджувальних
чинників (зокрема екологічних) або
спадкової схильності. Існує також третя
група захворювань, в етіології яких
вирішальна роль належить різним
екзогенним факторам (наприклад, інфекції
або травми). При цих захворюваннях роль
генотипу обмежена регулюванням ступеня
сприйнятливості організму, ефективністю
імунної відповіді та можливостями
адаптаційно-компенсаторних реакцій у
відповідь на зовнішній вплив.
Вроджені
патологічні процеси можуть бути як
генетично детермінованими, так і
внутрішньо-утробно набутими. Генетично
детерміновані вроджені захворювання
розвиваються внаслідок пошкодження
генетичного апарату батьків, мають
виражений спадковий характер і
успадковуються за домінатним, рецесивним
або змішаним типом. Генетично детерміновані
хвороби можуть також бути результатом
мутації «de novo» — мутацій, що знову
виникають у гаметах батьків.
Внутрішньоутробно набуті хвороби є
вродженими станами. Вони виникають
внаслідок дії мутагенів у період
вагітності або пов'язані з наявністю
патології у матері та особливостями
внутрішньоутробного розвитку плода.
Крім середовищних факторів ризику,
генетичні, спадкові фактори визначають
ступінь можливості виникнення будь-яких
форм захворювань у популяції людини.
Класифікація хвороб людини, вироблена
на основі вивчення ступеня впливу
спадкових та середовищних факторів,
дає уявлення про розмір вкладу спадкових
та середовищних факторів ризику у
розвиток різних форм патологічних
станів. Нижче наведено структуру
патології людини.
З наведеної
класифікації видно, що близько 10% усіх
форм патологічних станів є монофакторними
хворобами, причина яких є виключно
генетичною — поламки на генному або
хромосомному рівні. Функціональна
одиниця спадковості – ген. Через статеві
клітини батьків передаються не ознаки,
а інформація про них. Первинна дія генів
у тому, що вони програмують біосинтез
ферментів за принципом «один ген — один
фермент». Ферментні системи контролюються
відповідними комплексами генів і зміни
(мутації) в них гена спричиняють ланцюги
процесів - змінюється або випадає
фермент, що призводить до випадання
відповідного ступеня метаболічної
реакції і, як наслідок, до зміни або
порушення розвитку окремих ознак
організму, тобто .розвиток спадкових
ознак йде за схемою «ген - фермент -
біохімічна реакція - ознака». Для
моногенних захворювань характерним є
прояв ознаки в альтернативній формі: є
генетична поламка - є хвороба, наприклад
фенілкетонурія, немає поламки (дефекту
геному) - немає хвороби. Тоді як у
полігенних захворювань ознака варіюється
кількісно (наприклад, така ознака, як
артеріальний тиск є у всіх особин, але
рівень прояву цієї ознаки суворо
індивідуальний).
Хромосомні
та генні мутації надають різноманітні
впливи на організм. У багатьох випадках
ці мутації детальні, оскільки порушують
розвиток; у людини, наприклад, близько
20% вагітностей закінчуються природним
викиднем у термін до 12 тижнів, і в половині
таких випадків можна виявити хромосомні
аномалії. В результаті деяких хромосомних
мутацій певні гени можуть виявитися
разом, і їх загальний ефект може призвести
до появи будь-якої «сприятливої» ознаки.
З іншого боку, зближення деяких генів
друг з одним робить менш ймовірним їх
поділ у результаті кросинговеру, а разі
«сприятливих» генів це створює перевагу.
Геномні мутації поряд зі зміною фенотипу
часто призводять до мимовільного аборту
або хромосомної хвороби. Серед
новонароджених та дітей, що померли в
перинатальний період, хромосомні хвороби
зустрічаються з частотою 1 випадок на
200.
Епідеміологія моногенних (монофакторних) спадкових (менделюючих) захворювань
Ця група захворювань патогенетично та етіологічно обумовлена мутаціями в одному гені, пошкодження якого має визначальне значення для ефекту розвитку хвороби. Спадкування цього генетичного дефекту призводить до повторної появи, так званого «вищіплення», патологічного фенотипу в межах конкретної сім'ї. Результатом таких мутацій зазвичай є функціонально значущий дефект ферменту, рецептора, структурного клітинного білка або транспортної молекули. Ці дефекти визначають закономірний причинно-наслідковий зв'язок між пошкодженням гена та розвитком хвороби. Спадкування моногенних захворювань йде відповідно до законів Менделя, тому вони називаються менделюючими захворюваннями, на ім'я видатного дослідника-генетика Грегора Менделя, який сформулював в 1866 основні загальнобіологічні закони спадковості (менделівські закони).
Спадкування
генетичних факторів (причин моногенних
захворювань) у межах родоводів
підпорядковується строгим генетичним
законам, що відбивають характер сегрегації
генетичного дефекту серед поколінь.
При спадкових менделирующих захворюваннях
роль основного генетичного локусу в
етіопатогенезі хвороби є провідною,
проте фенотипова експресія мутації
може певною мірою модифікуватися під
впливом інших факторів як ендогенної,
так і екзогенної природи. Наприклад,
умов середовища проживання, характеру
харчування, особливостей енергетичного
метаболізму організму та окремих його
органів та тканин, під впливом різноманітних
факторів, у тому числі середовищного
характеру. Крім того, модифікація
експресії генів обумовлюється дією
генів-модифікаторів.
Частота поширення спадково обумовлених захворювань
Частота
поширення спадково обумовлених
захворювань залежить від характеру
успадкування генетично змінених ознак
і є постійною у тій чи іншій популяції.
Однак можливості сучасної медицини, у
тому числі, хірургічних втручань
дозволяють особам, які мають такі
дефекти, доживати до віку статевої
зрілості і частіше, ніж раніше мати
потомство, що збільшує частоту індивідуумів
з генетичними дефектами в популяції.
Типи успадкування моногенних хвороб
Тип успадкування
є найважливішою та постійною характеристикою
будь-якого моногенного захворювання.
Він відображає функціональну значущість
відповідного мутантного гена, його
хромосомну локалізацію та механізми
реалізації мутації на клітинному рівні.
Менделюючі захворювання можуть
успадковуватися за аутосомно-домінантним,
аутосомно-рецесивним і Х-зчепленим
типами.
Аутосомно-домінантний
тип успадкування хвороби має місце у
тих випадках, коли патологічний ген є
домінантним і забезпечує розвиток
маніфестної форми хвороби навіть у
гетерозиготному стані, оскільки він
локалізується на одній із двох гомологічних
нестатевих хромосом.
Цей тип
успадкування характеризується такими
ознаками:
пряма передача хвороби походить від одного з батьків, що є прямою вертикальною передачею генетичних ознак, у тому числі від батька;
нерідко простежується маніфестація хвороби у кількох поколіннях.
Домінантні
гени мають різну пенетрантність —
ймовірність прояву дії мутантного гена
у його носія. При неповній пенетрантності
мутантного гена окремі члени сім'ї, які
мають мутантний ген, які явно є носіями
мутації (так звані «облігатні» носії),
можуть протягом усього життя залишатися
клінічно здоровими, але при цьому
передати свій мутантний ген нащадкам
(дітям).
Аутосомно-домінантний
тип успадкування характерний для низки
захворювань, таких як хорея Гентінгтона,
нейрофіброматоз, есенціальний тремор,
торсіонна дистонія, різні форми спадкової
дистонії тощо.
Поширеність
хореї Гентінгтона у більшості популяцій
світу становить 4—10 випадків на 100 тис.
населення. Порівняно з хореєю Гентінгтона
інші види спадкових хореїчних гіперкінезів
є значно рідшими. Нейрофіброматоз
поширений із частотою 28 на 100 тис. осіб.
Есенційний тремор - найбільш поширене
екстрапірамідальне захворювання людини,
випадки захворювання становлять від
0,4 до 6,7% серед осіб молодше 40 років і
досягають 813% на восьмому-дев'ятому
десятилітті життя. Іншим прикладом
поширеності хвороб із аутосомно-домінантним
типом успадкування є гіперкінетична
форма торсійної дистонії. Відомо, що
вона часто зустрічається в етнічній
групі євреїв ашкеназі — близько 40—50
випадків на 100 тис. Такі форми дистонії,
як спастична кривошия, писчий спазм,
спастична дисфонія, зустрічаються в
загальній популяції з частотою 3,4 на
100 тис. населення. .
Близько
10-15% випадків пріонних захворювань мають
спадково-сімейний характер (сімейна
форма Крейтцфельдта-Якоба, а також
синдром Герстманна-Штреусслера, фатальна
сімейна інсомнія) - вони передаються за
допомогою аутосомно-домінантного типу
спадкування. Розвиток сімейних форм
пріонних хвороб пов'язане з успадкуванням
мутацій у гені пріонного білка PRNP, який
локалізований у дистальній ділянці
короткого плеча 20-ї хромосоми, точну
функцію його досі не встановлено.
Структура
захворюваності має такі особливості:
співвідношення хворих і здорових осіб у нащадків хворого індивіда близько до 50%, відповідно, для кожного з дітей - нащадків хворого батька ризик успадкувати мутантний ген, тобто ризик виникнення захворювання, дорівнює 50%;
статева структура хворих представлена порівну чоловіками і жінками, оскільки обидві статі уражаються в рівній мірі, в поодиноких випадках може спостерігатися більш висока пенетрантність і, отже, більш тяжкий перебіг захворювання у певної статі (частіше у жінок).
Аутосомно-рецесивний
тип успадкування реалізується за
спадкової передачі захворювань, для
клінічної маніфестації яких необхідна
присутність мутантного гена в гомозиготному
стані, тобто на обох гомологічних
хромосомах, успадкованих від батьків.
Найчастіше при аутосомно-рецесивних
захворюваннях первинний молекулярний
дефект полягає у пошкодженні ферменту,
а патологічний ефект проявляється при
критичному зниженні його активності
нижче порогового значення. Гетерозиготні
носії мають «одинарну дозу» мутації,
завдяки другій (нормальній) копії гена
активність білка в них становить близько
50%, що зазвичай цілком достатньо для
підтримки відповідної функції на
фізіологічному рівні, тому ці індивіди
залишаються клінічно здоровими.
Цей тип
успадкування характеризується такими
ознаками:
хвороба проявляється у одному поколінні серед сибсов (тобто. серед братів, сестер — дітей однієї батьківської пари), батьки у своїй залишаються здоровими;
у батьків хворих осіб часто має місце кровноспоріднений шлюб (саме у такому шлюбі найбільш висока ймовірність того, що дитина успадкує від обох батьків дві мутантні хромосоми, що мають загальне генетичне походження).
Поширеність. Прикладом патології, що передається за допомогою аутосомно-рецесивного типу, успадкування є ювенільний паркінсонізм, поширеність його повсюдна. Іншим прикладом служить хвороба Фрідрейха - найчастіше зустрічається форма спадкової атаксії. У європейських популяціях поширеність захворювання становить 2-5 випадків на 100 тис. чоловік, а частота гетерозиготного носійства мутації близько 1 випадку на 100 тис. Частота народження іншої форми спадкової атаксії - синдрому Луї-Бар, або синдрому Бодера-Седжвіка, становить 1 на 10 тис. Ще одним прикладом захворювання, що передається через аутосомно-рецесивний тип, є міоклонусепілепсія Унферріхта-Лундборга, його поширеність становить у середньому 1 випадок на 100 тис. осіб, але в деяких популяціях - у Фінляндії, Північній Африці - набагато вище - 5 на 100 тис. Міотонічна дистрофія є найчастішою формою м'язової дистрофії у дорослих, передається вона також з допомогою аутосомно-рецесивного типу успадкування і має частоту 13 на 100 тис. населення.
Структура
захворюваності з аутосомно-рецесивним
типом успадкування має такі особливості:
частка уражених сібсів серед усіх нащадків батьківської пари становить близько 25%, ризик розвитку захворювання у кожної дитини також становить 25%;
обидві статі уражаються рівною мірою.
Х-зчеплений
тип успадкування. При локалізації
мутантного гена в Х-хромосомі має місце
успадкування, зчеплене зі статтю. В
абсолютній більшості випадків такі
гени є рецесивними, а тип успадкування
визначається як Х-зчеплений рецесивний.
Оскільки X та Y хромосоми не комплементарні,
у чоловіків навіть рецесивний ген,
розташований на єдиній Х-хромосомі, не
має своєї пари (стан гемізиготності) і
є маніфестуючим. У жінок гетерозигот
мутація на одній із Х-хромосом компенсується
нормальним геном, розташованим на другій
копії Х-хромосоми. Таким чином, при
Х-зчепленому рецесивному типі спадкування
захворювання проявляється у чоловіків,
які успадкували від матері мутантну
хромосому.
Поширеність
захворювань з Х-зчепленим типом
успадкування може бути продемонстрована
на прикладі прогресуючих м'язових
дистрофій, таких як дистрофії Дюшенна
та Бекера, які є найпоширенішими серед
м'язових дистрофій та мають частоту 28
на 100 тис. та 5 на 100 тис. відповідно.
Цей тип
успадкування характеризується такими
ознаками:
захворювання проявляється лише у чоловіків;
захворювання передається наступному поколінню (половині своїх синів) здоровими клінічно жінками-носіями через передачу їм мутантної Х-хромосоми;
відсутня пряма передача хвороби від чоловіків їхнім синам, оскільки сини завжди успадковують від батька нормальну Y-xpoмосому;
всі дочки хворих чоловіків є клінічно здоровими гетерозиготними носіями гена, що мутував.
Х-зчеплений
домінантний тип успадкування. Цей тип
успадкування формується, коли ген,
локалізований Х-хромосомі, визначає
розвиток домінантного ознаки.
Для цього
типу успадкування генетичних ознак
характерні такі особливості;
всі дочки хворого батька успадковують захворювання;
передача від батька синові неможлива, оскільки сини успадковують від батька здорову Y-хромосому,
ймовірність народження хворої дитини будь-якої статі від хворої матері дорівнює 50%;
у кожному родоводі число хворих жінок у 2 рази більше, ніж хворих чоловіків
Групи ризику захворювань моногенними формами патології
Групами
ризику при моногенних хвороб є, як
правило, такі категорії:
діти, у яких батьки, сибси чи інші родичі мають спадкове захворювання;
особи, які у зв'язку з близькою спорідненістю з пробандом мають підвищений ризик гетерозиготного носійства мутантного гена (гетерозиготами є батьки та діти гомозигот за рецесивним типом);
при хворобах з домінантним типом успадкування з неповною пенетрантністю носіями патологічного гена є всі особи, які мають хворих дітей та хворих батьків одночасно;
при зчеплених з Х-хромосомою хворобах гетерозиготними «кондукторами» є всі дочки хворого та всі матері хворих (гемофілія).
Прикладами
приналежності до груп ризику за наявності
хромосомної патології є:
діти матерів віком від 36 років (ризик народження дитини з синдромом Дауна в 40 разів більше, ніж у 20-річної жінки);
за наявності у сім'ї дітей з хромосомними хворобами,
обтяжений акушерський анамнез матері та сімейний анамнез (викидні, мертвонародження, діти з множинними вродженими вадами розвитку, діти загиблі з невстановленим діагнозом, особливо якщо у матері є мікроаномалії та поодинокі вроджені вади розвитку, які можуть бути ознакою мозаїзму);
наявність у матері (батька) хромосомного мозаїцизму чи хромосомної аберації, встановленої раніше;
контакт батьків із мутагенними чинниками.
Профілактика моногенних спадкових хвороб
Виявлення
провідних факторів ризику. Тільки за
використання аналітичних епідеміологічних
методів дослідження можливе виявлення
провідних чинників ризику. Це демонструє
приклад вивчення факторів ризику
народження дітей із синдромом Дауна,
що став хрестоматійним. Частота народження
дітей із синдромом Дауна зростає залежно
від черговості народження дитини, так,
цей показник збільшується майже втричі
для дітей, що народилися в сім'ї п'ятими
і більше.
Однак ще більш виражена залежність (зростання ризику майже в 40 разів) існує між частотою народження дітей із хворобою Дауна та віком матері. Очевидно, що обидві змінні (черговість народження та вік матері) корелюють: жінка, яка народжує п'яту дитину, більш ймовірно виявиться старшою за матір першої чи другої дитини. Тому справедливим буде припустити, що фактор черговості народження спотворює вплив віку матері.
У геномі
людини налічується 35—50 тис. різних
генів, зміни у деяких із них призводять
до кількох тисяч спадкових хвороб. Гени
працюють у тісній залежності один від
одного — інформація «розподілена» між
ними. Крім того, така невелика кількість
генів означає, що в біології людини дуже
залежить від характеру навколишнього
середовища. Гени практично всіх
найчастіших (близько 320) та порівняно
рідкісних (близько 170) спадкових хвороб
уже відомі. Методи виявлення досить
прості і універсальні і тому широко
застосовуються в медицині. Виявлення
генів спадкових хвороб на ранніх термінах
вагітності (з десятого тижня) дозволяє
запобігти народження хворої дитини.