Радіоекологія

1.Поняття модифікації променевого ураження.

Унаслідок впливу різних факторів на опромінену систему може змінюватися ступінь прояву радіобіологічного ефекту. Такі впливи називають модифікувальними, а явище, що полягає в управлінні формуванням радіобіологічного ураження, -- модифікацією променевого ураження.

Поняття «модифікація променевого ураження» є доволі широким за своїм змістом і охоплює коло найрізноманітніших ефектів залежно від того, на якому етапі формування радіобіологічного ефекту здійснюється його модифікація.

Щодо типізації модифікації є два підходи.

По-перше, виділяють модифікацію променевого ураження, яка спричиняє або підвищення, або зменшення радіостійкості під впливом модифікувального фактора.

По-друге, враховують, за яких проміжків часу дії модифікатора відносно моменту опромінення його модифікувальний вплив виявляється найефективнішим.

Дійсно, під впливом деяких факторів до опромінення ультраструктури мішеней клітин можуть переходити в такий стан, коли їх ушкодження внаслідок опромінення буде або більшим, або меншим порівняно з біологічними об'єктами, що не зазнали дії модифікаторів.

Якщо модифікувальні впливи виявляються ефективними лише за умови їх наявності в момент опромінення, то, очевидно, механізм їхньої дії пов'язаний із впливами на виходи радіаційно-хімічних реакцій. Впливи, які спричиняють модифікувальний ефект після опромінення, певно, мають бути пов'язані зі змінами відповідних процесів відновлення клітини або розвитку її ушкодження. Вони, на відміну від попередніх типів дії, не запобігають появі первинних радіаційних ушкоджень.

Історія розвитку радіобіології -- це пошуки ефективних засобів підвищення радіостійкості організмів, бо практична мета теоретичних розробок у цій науці полягає, насамперед, у визначенні шляхів активного втручання в процеси формування радіобіологічних ефектів.

Особливо важливим явищем є радіопротекція -- запобігання появі первинних ушкоджень біологічно важливих молекул. Завдяки радіопротекції зменшується вихід радіаційно-хімічних перетворень таких клітинних структур, як хроматин і мембрани, на одиницю дози. Фактори хімічної природи, що спричиняють радіопротекторний ефект, називають радіопротекторами.

Проте в «чистому вигляді» радіопротекторні ефекти можна спостерігати лише в дуже простих системах, таких, як, наприклад, розчини окремих речовин або їх суміші. В клітинах, тканинах, багатоклітинних організмах під впливом тих чи інших речовин, як правило, реєструють відповідь системного характеру, що формується за участю самого радіопротекторного ефекту та низки інших механізмів, котрі часто охоплюють і власне процеси модифікації радіаційного ураження. Тому в більшості існуючих класифікацій ефектів модифікації поняття радіопротекторних ефектів конкретизують, зважаючи на те, що модифікація променевого ураження, яка зменшує інтенсивність прояву радіобіологічної реакції, може мати прояв, тотожний радіопротекторному ефекту.

За характером розрізняють позитивну й негативну модифікацію променевого ураження, залежно від того, ослаблюється чи посилюється прояв радіобіологічної реакції внаслідок дії модифікувального фактора.

Найчастіше поняття «модифікація променевого ураження» розглядається в контексті радіобіологічної реакції клітини або організму, проте його можна застосовувати й до систем будь-якої складності, в тому числі до видових популяцій і біоценозів. Отже, модифікація радіаційних уражень може здійснюватися на різних рівнях: молекулярних субклітинних процесів, процесів у клітинних популяціях, компенсаторних процесів у багатоклітинному організмі, у видових популяціях, і біоценозах.

2. Природа модифікувальних факторів

Модифікація променевого ураження може відбуватися під впливом факторів різної природи -- фізичної, хімічної й біологічної.

До фізичних належать фактори, пов'язані власне з характером опромінення, а також фізичні поля, під дією яких змінюється розвиток променевих ушкоджень різної природи в процесі формування кінцевого променевого ураження.

Оскільки прояв променевого ураження залежить від якості випромінювання, ефекту фракціонування й потужності поглинутої дози, то ці фактори можна вважати модифікаторами фізичної природи.

За модифікатори променевого ураження правлять впливи світла (фотомодифікація), магнітні поля різної природи, температурні впливи, малі дози іонізуючого випромінювання, що передують опроміненню організму в більших дозах (радіоадаптація).

До хімічних модифікувальних факторів належить багато хімічних речовин, під впливом яких змінюється інтенсивність прояву радіобіологічних реакцій біологічних систем.

Із біологічними модифікувальними факторами пов'язують залежність радіочутливості клітини від фази мітотичного циклу, в якому вона перебуває під час опромінення, функціональну здатність систем клітинної репарації, проліферативну активність клітин, здатність клітинних популяцій до репопуляційного відновлення, генетичні фактори, що визначають реакцію організму на опромінення. До модифікувальних факторів біологічної природи належить здатність клітин нагромаджувати продукти метаболізму, які виявляють властивості нативних хімічних радіомодифікаторів. Отже, ефекти від впливу біологічних і хімічних модифікувальних факторів можуть бути однаковими.

Безперечно, дуже часто вплив факторів хімічної й фізичної природи опосередковується біологічними факторами.

Якщо модифікатори виявляють ефективність у разі впливу до опромінення, то такі модифікувальні впливи називають профілактичними. Якщо модифікатор проявляє ефективність за дії після опромінення, то йдеться про пострадіаційну модифікацію. Якщо вплив пострадіаційного модифікатора ослаблює прояв радіобіологічного ефекту, то його називають терапевтичним.

Очевидно, профілактичні модифікувальні впливи слід розглядати як модифікацію радіочутливості організму.

Хімічні радіомодифікатори променевого ураження й радіопротектори часто класифікують за хімічною природою речовин, які виявляють відповідні радіомодифікувальні властивості.

В радіології профілактичні протипроменеві засоби класифікують за особливостями змін перебігу гострої променевої хвороби в разі використання цих засобів і виділяють такі групи: мієло-, ентеро- й цереброрадіопротектори; стимулятори радіорезистентності; фактори, що запобігають нагромадженню доз внутрішнього опромінення пригніченням депонування радіонуклідів у окремих тканинах організму.

3. Радіопротекторні ефекти

Речовини, що сприяють зменшенню радіаційного ураження, за часом, протягом якого вони справляють радіопротекторну дію, поділяються на такі групи:

1) речовини, що ефективні за умов дії на клітини до опромінення, -- профілактичні радіопротектори. Очевидно, їх радіозахисна функція пов'язана з тим, що вони індукують процеси, які супроводжуються зростанням радіостійкості клітини;

2) речовини, що є активними лише в тому разі, коли присутні в момент опромінення. Здебільшого вони взаємодіють із короткоіснуючими продуктами, які виникають у клітинах унаслідок опромінення. Ці речовини належать до групи власне радіопротекторів, бо під їхнім впливом інактивуються продукти радіолізу, а отже, зменшується вихід радіаційних ушкоджень макромолекул у клітинах;

3) речовини, що є активними в разі потрапляння в клітини після опромінення, -- терапевтичні. їх радіозахисна дія зумовлена активацією репараційних процесів або впливом на інші процеси пострадіаційного відновлення, зокрема на репопуляцію. Очевидно, терапевтичні радіопротектори є позитивними радіомодифікаторами.

Радіопротектори. Відомо дуже багато різних за хімічною природою речовин, які мають протирадіаційні захисні властивості.

Радіопротектори класифікують за хімічною природою радіопротекторних речовин або за клінічними проявами захисних ефектів.

За хімічними властивостями радіопротектори поділяють на такі класи.

І. Сульфогідрильні сполуки -- речовини, до складу яких входить SH-група. Серед цих речовин є сполуки з найсильнішими радіопротекторними властивостями, зокрема цистеамін і цистеїн. На сьогодні відомо понад 400 сульфогідрильних сполук радіопротекторної дії. До протекторів цієї групи належать також S-β-аміноетилізотіоуроній (АЕТ), меркаптоетилтіогуанідин (MEG), 2,3-меркаптопропанол (БАЛ), тіоурацил, глутатіон та ін.

II. Відновники -- аскорбінова кислота та її похідні, бутиловий спирт, гідроксиламін, гідросульфіт натрію, метабісульфіт натрію, метиловий спирт, пропілгалат, пропіловий спирт, сульфіт натрію, етаноламін •НС1, етиловий спирт та ін.

III. Окисники -- кисень, пероксид водню, меланіни, пероксосульфат натрію, піросульфат натрію, феросульфат.

IV. Комплексні сполуки -- 8-гідроксихінолін, дауекс-50, діетилдитіокарбамат, купферон, трилон Б, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА).

V. Іони металів -- Fe²⁺, Fe³⁺, Cu⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Hg²⁺, Со²⁺ та ін. Радіопротекторну дію справляють також деякі кофактори -- НАФ, ФАД, р-бензохінон, цитохром с, АТФ у концентраціях порядку 10^-4...10^-5 моль/л як окремо, так і в суміші. Радіопротекторні влас­тивості виявляють і деякі вітаміни --- тіамін, ціанокобаламін.

Кількісна характеристика радіопротекторного ефекту. Радіопротекторні ефекти характеризують коефіцієнтом захисту (КЗ), який відображує ймовірність ефекту захисту й обчислюється як відношення різниці показників ушкоджуваності системи без захисного фактора (Е^-) та з ним (Е⁺) до значення ефекту без захисту:

К3 = .

Проте найчастіше ступінь протирадіаційного захисту характеризують фактором зменшення дози (ФЗД):

ФЗД =

Оскільки значення LD_50/30 і Д₀, за наявності на кривих дозових залежностей виживаності «плеча» можуть істотно відрізнятися, то має йтися про два значення ФЗД.

                                                     Кл/кг

Рис. Приклад розрахунку ФЗД у мишей, опромінених рентгенівською радіацією, за кривими летальності в контролі (1) і за дії радіопротектора (2)

Слід зазначити, що реальні значення ФЗД, як правило, становлять 1,2... 1,5, і лише для найефективніших радіопротекторів ФЗД = 2.

Фармакологічна широта дії радіопротекторів. Багато які з радіопротекторів, у тому числі й цистеамін, є високотоксичними речовинами, й тому, аби не зашкодити клітинам, ці радіопротектори доводиться застосовувати в нетоксичних, іноді в низьких, концентраціях. Через це низка радіопротекторів, які в модельних хімічних системах за відповідних їхніх концентрацій виявляють значний радіопротекторний ефект, не можуть використовуватися з належною повнотою, бо в ефективних концентраціях вони виявляються дуже токсичними. Отже, слід ураховувати фармакологічну широту дії радіопротектора, що визначається відстанню між кривими концентраційної залежності радіопротекторної й токсичної дії радіопротектора.

Концентраційні залежності радіопротекторних ефектів. Радіопротекторний ефект, який характеризують чисельним значенням ФЗД, залежить від концентрації радіопротекторної речовини: зі збільшенням концентрації ефект, як правило, посилюється. Проте, якщо концентрація радіопротектора стає токсичною, то на кривій концентраційної залежності виявляється екстремум: за певної концентрації речовини досягається максимальне значення ФЗД. Це спостерігається, наприклад, у дослідах із паростками гороху, який захищають від променевого ураження за допомогою цистеаміну (рис. 2).

Якщо ж цитотоксичний ефект за використаних концентрацій радіопротектора не виявляється, то концентраційна залежність має лінійний або близький до нього характер (рис. 3).

Час дії радіопротектора. Радіопротекторний ефект того чи іншого радіопротектора залежить від часу введення його в організм -- до чи після гострого опромінення. Найбільша ефективність справжніх радіопротекторів досягається у випадку, коли їхні молекули присутні в клітинах у момент дії радіації.

Дослідження впливу радіопротекторів на вихід радіаційних ушкоджень складних організмів, зокрема вищих тварин і рослин, можуть ускладнюватися внаслідок того, що засвоєння тієї чи іншої речовини часто супроводжується її метаболічним перетворенням, або ж вона взагалі може й не потрапити до місця дії, наприклад, у хроматин клітинного ядра. Тому експерименти на організмах слід дублювати на модельних системах, що дає змогу однозначніше тлумачити добуті дані.

4. Механізми радіопротекторної дії

За досить тривалий час вивчення радіопротекторів для пояснення їхньої дії було запропоновано багато гіпотез, кожна з яких ґрунтується на більш або менш переконливих експериментальних даних. Очевидно, це є відображенням множинності механізмів, за якими розвиваються події, що приводять до прояву радіопротекторного ефекту. Множинність радіопротекторних механізмів зумовлена також різноманітністю властивостей хімічних речовин, які справляють радіопротекторний вплив. Справді, серед радіопротекторів є й окисники, й відновники, й цілком природно, що механізми їхньої радіопротекторної дії не можуть бути однаковими.

Вільнорадикальна гіпотеза підтверджується результатами прямих досліджень «перехоплення» вільних радикалів молекулами радіопротектора. За цим механізмом діють, зокрема, сполуки із сульфогідрильними групами.

В загальному вигляді радіопротекторний ефект, що здійснюється за зазначеним механізмом, описується такими реакціями:

МН + ОН•      + Н₂О,

М•  + RSH МН + RS•(реакція відновлення),

RS• + RS^-RSSR^-•,

де М -- молекула-мішень; RSH-- сульфогідрильний радіопротектор.

У цих реакціях відображено перехоплення радіопротектором електрона вільнорадикального стану молекули-мішені.

Те, що перехоплення електронів із вільнорадикального стану молекул-мішеней відбувається насправді, доводять низькотемпературні дослідження сигналів ЕПР в опромінюваних системах, які містять радіопротекторні сполуки. Наприклад, у безводній молекулярній суміші ДНК із цистеаміном, яку було опромінено за глибокого охолодження, з підвищенням температури спостерігається беззаперечне перехоплення електронів із вільнорадикальних станів ДНК, про що свідчить характер змін інтенсивності сигналів ЕПР у ДНК і в цистеаміні.

Важлива роль у радіопротекторному механізмі належить перенесенню вільнорадикального стану від ОН• на радіопротектор, що здійснюється за такими реакціями:

ОН• + R-> ОН^- + R⁺•

або

ОН• + RH->  R•+ Н₂О.

Якщо електрон переноситься за тунельним механізмом, то радіус захоплення електрона становить близько 3 нм (для цього енергії компонентів реакції мають не перевищувати 0,25 еВ). Оскільки ОН-радикали рухаються в середньому на відстань 4...9 нм від місця їх виникнення, легко уявити, якою має бути концентрація радіопротектора, щоб ефективність його була достатньою.

Іншим важливим продуктом радіолізу води, який може виводитися зі сфери радіаційно-хімічних реакцій, є гідратований електрон.

Хімічний захист сульфгідрильними радіопротекторами. До найефективніших радіопротекторів хімічної природи належать речовини класу амінотіолів, з яких найчастіше використовують цистеїн, цистеамін (МЕА) и 2-меркаптоетилгуанідин (МЕГ).

Механізми захисної дії цих сполук пов'язують із процесами:

1. Конкурентне вилучення вільних радикалів зі сфери можливої взаємодії їх із біологічно важливими молекулами. Перенесення вільнорадикального стану на радіопротектор супроводжується утворенням радикалів, центрованих на сірці радіопротекторів, найефективнішим з яких є тіїловий радикал RS•. Менш численними є пертіїловий радикал RSS•, радикал-аніон RSSR^-•, а також катіон-радикали R₂S⁺•, (R₂S)₂⁺•, (RSSR)⁺•.

Радіопротекторну дію за описаним механізмом тлумачить гіпотеза «прибиральників вільних радикалів», найефективнішим з яких є цистеамін. Цей радіопротектор утворює амфотерний іон, який, взаємодіючи з ОН-радикалом, перетворюється на вільний радикал. Експериментальні підтвердження факту функціонування цистеаміну як прибиральника вільнорадикальних форм добуто переважно в штучних системах. Проте зазначена порівняно проста реакція може відбуватися в умовах invitro, тоді як invivo, коли є численні різноманітні хімічні форми, процеси мають бути набагато складнішими. Однак експериментальні дані свідчать про те, що в непрямій дії іонізуючих випромінювань беруть участь лише ті вільні радикали, які утворилися в безпосередній близькості до чутливих ділянок ушкоджуваних біологічно важливих молекул, і що прибиральники радикалів можуть ефективно атакувати ці радикали, коли вони також сконцентровані поблизу мішені.

2. Молекулярне відновлення водень-донорною участю радіопротекторної речовини. Внаслідок опромінення біологічно важлива речовина може перетворюватися на вільний радикал, втрачаючи атом водню:

RH-> R•+ Н•.

Далі R•може зазнавати різних перетворень, наприклад ковалентних зшивок:

R•+ R•-> R--R,

або окиснення:

R•+ О₂ ->   RO₂•.

Захисний агент може віддавати радикалу протон, тим самим відновлюючи його структуру й позбавляючи індукованого опромінення вільнорадикального стану:

R•+ РН ->   RH+ Р•.

3. Взаємодія радіопротекторної сульфогідрильної сполуки із сульфогідрильними групами ферментів (гіпотеза Піля й Елджарна, 1958). Унаслідок зазначеної взаємодії виникає змішаний дисульфід, за реагування якого з вільними радикалами виникає окиснений протеїн, що втрачає властиву йому функцію, або фермент відновлюється за умов окиснення сульфогідрильної сполуки.

Виявлено чітку залежність між ефективністю радіопротекторної дії invivoта здатністю ферментів клітини утворювати змішані дисульфіди з глугатіоном або цистеїном. Цей механізм відповідає гіпотезі змішаних дисульфідів.

Є ще один можливий механізм радіопротекторної дії, який полягає в тому, що дисульфіди запобігають зміні метаболічних процесів, відвертаючи інактивацію ензимів із сульфогідрильними групами.

4. Створення гіпоксивних умов у клітині за рахунок окиснення сульфогідрильних сполук. Оскільки сульфогідрильні групи досить легко окиснюються, то за певної їх концентрації із середовища може вилучатися досить багато молекул кисню. Проте доведено, що захист, зумовлений цистеїном, АЕТ та іншими тіолами, не змінює парціального тиску молекулярного кисню в тканинах. Отже, є підстави вважати, що створення гіпоксивних умов може бути додатковим механізмом захисної дії тіолів, які впливають на радіостійкість клітин і в інший спосіб. Разом із тим показано, що фаг Е2, який за опромінення не виявляє кисневого ефекту, підпадає під захисну дію цистеаміну.

5. Інші механізми: сульфогідрильні сполуки впливають на синтез ДНК і мітоз, зупиняючи клітину в просуванні клітинним циклом у радіостійкій фазі; зв'язок радіопротектора з енергетичним обміном опосередкований через утворення комплексу дихальних ферментів із сульфогідрильними групами; утворення хелатних сполук із міддю, що захищає цей іон від окиснення.

Гіпотеза аноксії. Суть її полягає в тому, що зменшення концентрації кисню в клітині має супроводжуватися підвищенням радіостійкості внаслідок кисневого ефекту. Відомо чимало сполук, які викликають гіпоксивний стан у клітинах. Оскільки при цьому ослаблюється ефект опромінення, то ці сполуки відносять до радіопротекторів.

Деякі з відомих фармакологічних засобів також діють як радіопротектори, але в цілому вони менш ефективні, ніж сульфогідрильні сполуки. Здебільшого їхні радіопротекторні властивості зумовлені здатністю знижувати концентрацію вільного кисню в радіочутливих тканинах організму. До таких речовин належать: депресанти й стимулятори ЦНС -- загальні анестетики, снодійні й седативні засоби, спирти, анальгетики, транквілізатори; автономні лікарські засоби -- холінергічні (ацетилхолін), адренергічні (епінефрин), автономні блокувальні агенти (атропін); лікарські засоби, що спричиняють метгемоглобінемію; засоби, що діють на серцево-судинну систему, -- нітрит натрію, гістамін, серотонін (5-окситриптамін).

Дихальні депресанти -- морфін, героїн, етиловий спирт -- виявляють деякі радіопротекторні властивості за дуже великих доз, які самі по собі є токсичними.

Деякий радіопротекторний ефект викликає й уведення в організм речовин, які спричиняють розширення судин, зокрема ефірів холіну та гістаміну. Ці препарати, зменшуючи тиск крові, індукують гіпоксію в тканинах.

Здебільшого радіопротекторні ефекти спостерігаються за таких концентрацій хімічних речовин, за яких проявляється їхній токсичний ефект. Це дуже ускладнює рятування опромінених тварин і людини.

З індукцією гіпоксії пов'язана радіопротекторна дія й деяких інших речовин. Так, етиловий спирт, інтраперитонально введений миші у великій концентрації (порядку 7,5 мл/кг), виявляє деякий радіопротекторний ефект, зумовлений сильним пригніченням дихального процесу.

Ціаниста сіль, що спричиняє летальний кінець через інактивацію цитохромоксидази -- термінального ферменту дихального електрон-транспортного ланцюга, в певних концентраціях виявляє радіопротекторну дію. Механізм цієї дії полягає в тому, що внаслідок часткового гальмування електрон-транспортного ланцюга в тканинах організму розвивається гіпоксія.

Гіпотеза хелатування. Більшість катіонів металів у концентраціях, які не перевищують їх цитотоксичних рівнів, модифікує радіостійкість клітин. Одні з катіонів виявляють радіопротекторні властивості, а інші, навпаки, посилюють радіаційне ураження. Так, катіони срібла й ртуті підвищують радіочутливість клітин. Це пояснюють тим, що зазначені катіони утворюють хелатні зв'язки, внаслідок чого виникають внугрішньокомплексні сполуки, в яких атом металу з'єднаний з лігандом кількома ковалентними зв'язками. Такі сполуки впливають на конформаційні стани макромолекул, зокрема ДНК, й зумовлюють підвищену чутливість їх до дії іонізуючих випромі­нювань.

Оскільки катіони в зазначений спосіб спричиняють зниження радіостійкості клітин, вилучення їх зі сфери радіаційно-хімічних реакцій може супроводжуватися радіопротекторним ефектом. Таке вилучення катіонів здійснюють хелатуванням речовин, які характеризуються відповідними константами дисоціації. Крім того, хелатування, впливаючи на іонну силу розчину, змінює конформацію макромолекул і складніших ультраструктур клітин, і це може сприяти зменшенню виходів радіаційно-хімічних перетворень макромолекул.

Гіпотеза модифікації молекул-мішеней. У рамках цієї гіпотези розглядаються механізми таких впливів на молекули-мішені, за яких змінюється їх ушкоджуваність унаслідок дії іонізуючих випромінювань. Ідеться, передусім, про мішені 2 типів -- генетичний апарат і мембранну систему клітини. Очевидно, сполуки, які впливають на клітинний цикл, затримуючи просування клітин мітотичним циклом у його радіостійких пунктах, мають проявляти радіопротекторні властивості. Отже, радіопротекторні впливи зумовлюються антипроліферативною дією речовин, за якої гальмування активації стовбурних клітин може підвищувати радіостійкість організму.

Відомі радіопротектори, наприклад цистамін, а також інші тіолові сполуки, в певних концентраціях здатні зупиняти поділ клітин.

Крім того, впливи на клітинні мембрани, які гальмують реакцію трансдукції сигналів, також виявляються радіопротекторними завдяки гальмуванню проліферативної активності стовбурних клітин.

Сполуки, які впливають на внутрішньоклітинний рівень цАМФ, можуть мати радіопротекторні властивості, зумовлені відповідними змінами проліферативної активності стовбурних клітин.

Підвищують радіостійкість синтетичні аналоги естрогенів та антиестрогенів, зокрема індометофен -- індольний аналог тамоксифену, що належить до радіопротекторів пролонгованої дії. Його вплив пов'язують як із безпосередньою дією на проліферацію й диференціацію клітин системи кровотворення, так і зі стимуляцією гемопоезіндукуючого оточення й виділенням ростдиференціювальних факторів.

Різноманітність радіопротекторів. Радіопротекторні властивості мають багато речовин найрізноманітніших хімічної природи й фізіологічної дії. Зазначимо деякі з них, аби показати можливі механізми протирадіаційного захисту.

Як уже зазначалося, радіопротекторні властивості характерні для низки кофакторів -- НАД, ФАД, пара-бензохінону, цитохрому с, АТФ як окремо, так і в суміші. Такі самі властивості виявляють і вітаміни --тіамін, ціанокобаламін. Механізми дії зазначених речовин пов'язані з інтенсифікацією обміну речовин, що супроводжується зростанням інтенсивності репараційних і репопуляційних процесів.

Серед радіопротекторів є аміди, нові похідні аміноалкалтіолів -- гуанідиналкалтіоли. Механізм їх дії, певно, такий самий, як і інших сполук, що мають тіолові групи.

Захисну роль метанолу пов'язують із тим, що під його впливом зростає концентрація ендогенної супероксиддисмутази, ферменту-регулятора вільнорадикального окиснення.

Протипроменевою активністю характеризуються аміномодулятори -- інтрон А, актовегін, тимоген, лімфокшінпродигіозан.

Доведено, що радіопротекторні властивості має альфа-адреноміметик індралін. Похідні глутамінової кислоти також мають радіопротекторні властивості. Радіопротекторну дію селеніту натрію (відомого як активатора глутатіонпероксидази) виявляють за кількістю індукованих опроміненням аберантних клітин кісткового мозку.

Досить відчутний радіопротекторний ефект досягається завдяки застосуванню меланінів -- складних комплексів, утворених полімерами тирозину й білками. Згодовування тваринам меланіновмісних продуктів істотно зменшувало частоту мутацій унаслідок опромінення за малої потужності поглинутої дози.

Крім синтетичних речовин, які підвищують радіостійкість організму, використовують також природні сполуки або їх суміші, що екстрагують із рослин. Так, істотні захисні властивості мають екстракги синьозелених водоростей. Одним із найефективніших радіопротекторів є хлорин Е6 (похідна порфірину).

Природні адаптогени, зокрема екстракт родіоли рожевої (RhodiolaroseaL.), впливають на інтенсивність репарації ДНК, що виявляють за зменшенням виходу мікроядер, підвищенням інтенсивності позапланового синтезу та іншими показниками ефективності репараційних процесів у опромінених клітин.

Робилися численні спроби віднайти метаболічні композиції або компоненти дієти, які підвищували б радіостійкість організмів. Так, добуто безоболонковий штам хлорели Момотаро Е-25, екстракти бурих водоростей, які мають радіопротекторні властивості. Збагачення раціону мікроелементом селеном істотно знижує ризик прояву віддалених наслідків опромінення (лейкемії та різних форм злоякісних пухлин). Радіозахисну речовину синаптин виділено з рослин родини хрестоцвітих.

Аналіз властивостей речовин, котрі в дослідах на тваринах і рослинах виявляли радіопротекторну дію, показує, що механізми, завдяки яким здійснюється протипроменевий захист, охоплюють різні системи організму. Внаслідок того, що різні препарати мають неоднакові механізми радіопротекторної дії, можна створювати композиції з радіопротекторів, вплив яких характеризується адитивністю впливів кожного з компонентів композиції.

Висунуто гіпотезу «ендогенного фону радіорезистентності», котра стверджує: радіостійкість організму зумовлена наявністю в клітинах речовин, які впливають на розвиток індукованих опроміненням реакцій у такий спосіб, що кінцеві ефекти опромінення ослаблюються. Сукупність цих речовин і створює ендогенний фон радіорезистентності. До них у тваринному організмі належать амінотіоли, гістамін, серотонін, дофамін, адреналін, норадреналін. Ці речовини гальмують розвиток радіаційно-біохімічних процесів на початку формування радіобіологічної відповіді. Вважається, що будь-який вплив на рівень цих речовин є модифікацією радіостійкості організму.

Радіопротектори, що запобігають прояву стохастичних ефектів. Ефективність дії радіопротекторів найчастіше визначають, вивчаючи прояви детерміністичних ефектів. Разом із тим, радіопротекторні механізми причетні до стохастичних ефектів не меншою мірою, ніж до детерміністичних. Радіопротекторні ефекти від застосування різних сполук із радіопротекторними властивостями оцінюють за виходом хромосомних аберацій, точкових мутацій, трансформацією клітин.

Стосовно віддалених стохастичних ефектів опромінення -- канцерогенезу, генетичних змін і прискорення старіння організму -- протирадіаційний захист досягається в міру зменшення первинних ушкоджень молекул ДНК.

Для запобігання мутагенній дії опромінення необхідні підвищення ефективності репарації ДНК, зменшення частки помилкової репарації, а також збільшення ефективності диплонтного добору.

Канцерогенез ослаблюється за рахунок зменшення радіаційних виходів транслокацій і мітотичних кросинговерів.

До речовин, які виявляють профілактичну радіопротекторну дію щодо мутагенних і канцерогенних ефектів опромінення, належать каротиноїди й антоціани.

Аби запобігти індукованому опроміненням передчасному старінню організму, використовують сполуки, що належать до геропротекторів.

Залежність радіопротекторних ефектів, від ЛПЕ випромінювань. Радіопротекторні ефекти проявляються в разі дії рідкоіонізуючих випромінювань. Лише такі сірковмісні радіопротектори, як цистеамін, цистафос і АЕТ, виявляють деякий захисний ефект за змішаного гамма-нейтронного опромінення тварин.

Зменшення ефективності радіопротекторів у разі зростання значень ЛПЕ пояснюється тим, що за умов щільної локалізації ушкоджень ускладнюється процес перехоплення вільнорадикальних станів, і при цьому збільшується частка первинних ушкоджень, репарація від яких неможлива.

Деякі з радіопротекторів (цистеамін, ДМСО, вітаміни А і С) виявляють захисний ефект у разі опромінення Оже-електронами. Це свідчить про те, що механізм ушкоджень від Оже-електронів пов'язаний із непрямою дією випромінювань.

Залежність радіопротекторних ефектів від дози опромінення. Ефективність тих чи інших радіопротекторів залежить від доз опромінення. Розрізняють радіопротектори, найефективніші за опромінення у високих дозах, які спричиняють дуже сильне радіаційне ушкодження, й радіопротектори, ефективність дії яких найвища за опромінення в середніх дозах. Деякі радіопротектори виявляють захисний ефект у разі гострого опромінення, деякі -- за умов пролонгованого опромінення.

Радіопротекторні ефекти в разі хронічного опромінення. Здебільшого радіопротекторні ефекти виявляли й оцінювали за умов гострого опромінення, коли підвищену концентрацію радіопротектора достатньо створювати на дуже короткий час. Інша ситуація характерна для умов хронічного опромінення, коли відповідна кількість радіопротекторних речовин має підтримуватися в опромінюваних клітинах протягом тривалого часу. Тому ефективність багатьох радіопротекторів не може бути високою за хронічного опромінення. Очевидно, радіопротектори, дія яких базується на тривалому підтриманні гіпоксії, блокуванні просування клітин мітотичним циклом, зміні на тривалий час властивого нормі гомеостазу сульфогідрильних сполук, аж ніяк не сприятимуть нормальному функціонуванню систем організму.

Модифікація інтерфазної загибелі клітин. Відомо, що інтерфазна загибель лімфоцитах клітин може індукуватись як опроміненням у малих дозах (порядку 5 сГр), так і в значно більших (до 10 Гр). Тимоцити -- дрібні лімфоцити тимуса -- гинуть лише за кілька годин після опромінення в малій дозі. В клітинах спостерігається поява коротких нуклеосомних ланцюжків, що є типовим для апоптозу. В апоптозних клітин зменшується об'єм, стає гладенькою поверхня, хроматин зазнає сильної фрагментації.

Інтерфазній загибелі клітин можна запобігти, якщо вводити в середовище інгібітори синтезу РНК і білків, циклогексиміду або актиноміцину Д. Це свідчить про генну регуляцію інтерфазної загибелі клітин, яка може «запускатися» за таких доз опромінення, коли проліферативна загибель клітин є дуже рідкісним явищем. В апоптозі тимоцитів беруть участь іони кальцію, й вилучення кальцію із середовища вповільнює фрагментацію хроматину та утворення апоптозних клітинних форм. Ослаблюється апоптоз і під впливом гіпертермії, яка передує опроміненню або збігається з ним. Апоптоз повністю блокується інгібіторами білкового синтезу, зокрема циклогексиміду. З трьох ендонуклеаз, які виявлено в тимоцитах, гамма-ендонуклеаза причетна до фрагментації хроматину розщепленням його в міжнуклеосомних ділянках.

5. Протирадіаційний захист мембран

Зі зменшенням доз опромінення дедалі більший внесок у формування радіаційного ушкодження клітини роблять ураження мембранних структур. Це обумовлено тим, що ДНК репарується від малих ушкоджень, і радіаційне ураження організму є наслідком переважно ушкодження мембранної системи клітин.

Під впливом опромінення в мембранах ініціюється пероксидне окиснення ліпідів, яке певною мірою притаманне й нормі, виконуючи відповідну фізіологічну функцію, але, виходячи за межі контрольованого процесу внаслідок дії іонізуючого випромінювання, спричиняє негативні зміни функцій мембрани.

Модифікації властивостей мембрани як мішені полягають у створенні умов, за яких змінюється перебіг ланцюгових реакцій пероксидного окиснення ліпідів.

Проте в клітинах здійснюється антиоксидантний захист, який забезпечується завдяки наявності певних речовин - антиоксидантів, активності низки ферментів і притаманній самим ліпідам антиокисної здатності.

Зазначені фактори разом становлять систему ліпіди -- пероксидне окиснення -- антиоксидантний захист (ліпіди--ПОЛ--АОЗ), яка відіграє важливу роль у регуляції клітинного метаболізму. Порушення гомеостазу в цій системі супроводжується змінами структури білково-ліпідних комплексів, ферментних систем, мікров'язкості мембран, що спричиняє порушення мембранної проникності, спряження окислення й фосфорилування, регуляторних зв'язків у метаболізмі.