Імунологія

План

1.Історія відкриття і загальна характеристика імунологічної толерантності. Класифікаціяімунологічноїтолерантності.

2.Механізми індукції природньої імунологічної толерантності до аутоструктур.

3.Механізми індукції набутої низькодозової та високодозової імунологічної толерантності.

4.Біологічне значення індукції та відміни імунологічної толерантності.

5.Трансплантаційний імунітет.

6.Репродукційний імунітет.

Основні поняття: імунологічна толерантність, природна та набута толерантність, низько- та високодозова толерантність, трансплантаційний імунітет, репродукційний імунітет.

1. Історія відкриття і загальна характеристика імунологічної толерантності. Класифікація імунологічної толерантності

Визначення (ВООЗ, 1971), імунологічна толерантність -- специфічна імунологічна ареактивність, індукована антигеном після повторної зустрічі з ним. Відсутність імунної відповіді на антиген (АГ), за інших причин (наприклад, відсутність рецепторів на клітинах-мішенях до даного вірусу, що перешкоджає його розмноженню) зветься ареактівністю. Розрізняють за походженням вроджену (природну) і набуту (індуковану) імунологічну толерантність. Остання ділитися на повну і часткову (розщеплену).

2. Механізми індукції природньої імунологічної толерантності до аутоструктур

Природна, або вроджена толерантність до аутоантигенів формується в період дозрівання імунної системи в її центральних органах, і насамперед у тимусі, де дозрівають субпопуляції Т-лімфоцитів. Толерантність до аутоантигенів клітин тканин в основному визначається толерантністю до антигенів головного комплексу гістосумістності (ГКГ) і, насамперед, до молекул 2-го класу. Вона формується у тимусі за участю епітеліальних клітин, макрофагів і, особливо дендритних клітин, -- основних постачальників молекул ГКГ.

Відсутність аутоклонів Т-лімфоцитів і насамперед аутоклонів Т-хелперів, які мали б рецептори аутологічних ГКГ-2, достатньо, щоб підтримувати толерантність до ауто-АГ. Навіть якщо будуть у наявності аутоклони В-лімфоцитів, імунна відповідь до ауто-АГ не розвинеться, так як вона вимагає допомоги рецепторів до ауто-АГ, тоді як вони відсутні в результаті негативної селекції.

Проте, останні дослідження з культурами лімфоцитів показали, що все ж наявна невелика кількість сенсибілізованих Т-лімфоцитів до ауто-АГ. Крім того в сироватці виявляють АГ до всіх тканин. Отже вроджена толерантність до АГ не абсолютна, а відносна. Частина ауто-Т-лімфоцитів все ж виходить з тимуса. Але їх імунологічна активність стримується набором клітинних і гуморальних супресорних факторів. Природна толерантність до ауто-АГ відіграє гомеостатичну роль, захищаючи клітини, тканини власного організму проти атаки своєї лімфатичної системи. Наявність невеликого числа аутоклонів Т- і В-лімфоцитів, так само виконує гомеостатичні функції, зокрема:

1)морфогенетичну функцію, яка виражається в індукції проліферації і диференціювання клітин тканин;

2)метаболічній функції, шляхом елімінації застарілих клітин (за участі Т-лімфоцитів) і клітинного детриту (аутоантигену) за допомогою аутоантитіл. Вони беруть участь у транспорті ауто-АГ.

Втрата природної толерантності до ауто-АГ призводить до аутоімунних захворювань і процесів. Причини і механізми втрати природної толерантності повністю не вивчені. Частина з них:

1)модифікація ауто-АГ паразитами, фізико-хімічними факторами зовнішнього середовища;

2)соматичні мутації і поява цитотоксичних аутоклонів;

3)вроджена і набута знижена функція супресорних механізмів, які обумовлені клітинними і гуморальними факторами;

4)природна толерантність не розвивається до забар'єрних органів, тобто органів, які в нормі не контактували з лімфоцитами: кришталик, склоподібне тіло ока, клітини яєчка, нервові клітини. Тому порушення гематологічного бар'єру, в результаті якого відкривається доступ лімфоцитів до цих ауто-АГ -- розвивається до них аутоімунітет.

3. Механізми індукції набутої низькодозової та високодозової імунологічної толерантності

Штучна, або індукована толерантність може виникнути під впливом:

1)живих алогенних і ксеногенних клітин,

2)комплексних неклітинних АГ білкової, полісахаридної та ін. природи, а також гаптенами.

Однак умови наведення толерантності цими факторами мають свою специфіку.

1. Толерантність до живих ало- і ксеногенних клітин можна отримати при їх трансплантації ембріонам до періоду дозрівання тимуса. Умовами індукції толерантності є певна доза чужорідних клітин і здатність до проліфераціі у реципієнта. У результаті утворюється імунологічна химера в якій співіснують клітини різних організмів. Подібні досліди проводили першовідкривачі явища толерантності Брент і Медавар 1953 р. і незалежно від них Гашек (1953).

2. Індукція толерантності або повноцінної імунної відповіді до комплексних поліморфних АГ, а так само гаптенів, сильно залежить від дози АГ та імунологічної конституції. Гаптени стають толерогенами, тобто повноцінними АГ, у випадку їх приєднання до біополімерного носія. До поліморфних АГ, що мають різні типи (форми) антигенних детермінант, часто виникає розщеплена толерантність: до одних видів (форм) АГ-детермінант виникає повна толерантність, а на інші види АГ-детермінант -- йде повноцінна імунна реакція. Причина та ж -- доза АГ і конституційні особливості ІС, яка відповідає на дані АГ-детермінанти.

Залежність типів імунологічних феноменів від дози АГ наступна. Як правило, на середні дози АГ розвивається звичайна імунна реакція. На низькі і дуже низькі дози організм реагує толерантністю. На високі і дуже високі так само виникає толерантність. Отже залежно від дози розрізняють низько- і високодозову толерантність, які індукуються відповідно низькими і високими дозами АГ. Високодозову толерантність ще називають імунологічним паралічем.

Механізм низько- і високодозової толерантності неоднаковий. Низькодозова толерантність виникає завдяки активації специфічних і неспецифічних Т-супресорів. Вона біологічно виправдана -- захищає організм від зайвих енергетичних витрат, тому що мала доза АГ швидко елімінується клітинним і гуморальним імунітетом -- факторами які утворюються після першої зустрічі з АГ.

Механізм високодозової толерантності двоїстий:

1)шляхом елімінації АГ-чутливих клонів лімфоцитів, які витрачаються за механізмом апоптозу, а також порушуються внаслідок перезбудження дозою антигенів;

2)шляхом активації специфічних Т-супресорів.

Високодозова толерантність так само біологічно доцільна, так як вона захищає ІС від клітинного виснаження, так як імунна відповідь супроводжується активацією не лише специфічних клонів лімфоцитів. В імунологічній реакції рекрутується велика кількість неспецифічних до толерогену лімфоцитів і інших клітин, які посилюють специфічні імунні реакції. Повноцінна імунна відповідь на велику дозу АГ призвела б до клітинного і енергетичного виснаження організму.

Феномен високодозової толерантності слід враховувати при імунізації. Так, занадто великі дози вакцини викличуть не захисний імунітет, а навпаки знижену імунологічну реакцію аж до толерантності і організм залишиться незахищеним від диких штамів мікроорганізмів.

Фактори, що призводять до толерантності:

1.Вікова, фізіологічна незрілість ІС. До 7 років у людини йде морфогенетична реакція дозрівання імунності.

2.Конституційні особливості ІС, які характеризуються вродженим або набутим імунодефіцитом.

3.Вплив імунодепресивних факторів, які пригнічують проліферацію та диференціювання імунокомпетентних клітин: радіація, гормони, глюкокортикоїди (кортизон, преднізолон та ін.), цитостатичні хіміопрепарати, які впливають на обмін нуклеїнових кислот (циклофосфан, метотрексат, циклоспорин), антилімфоцитарна сироватка.

4.Біологічне значення індукції та відміни імунологічної толерантності

Відміна індукованої толерантності.

Індукована толерантність нестійка, вона підтримується персистенцією (переживанням) алогенних, ксеногенних клітин, комплексного поліморфного антигена і гаптена. По мірі елімінації АГ з організму і паралельної елімінації Т-супресорів (від їх старіння і апоптозу), а також напрацювання клонів в тимусі відповідних АГ-реактивних Т-лімфоцитів, нормальна імуноклітинна втрата відновлюється.

В процесі онтогенезу періодично має місце низько- чи високодозова форми толерантності, які забезпечують гомеостаз при певних імунологічних ситуаціях (інфекції з аутоімуним компонентом). Прикладом неадаптованих випадків толерантності є ріст пухлин на фоні ареактивності ІС до ауто-АГ-бласттрансформованих клітин.

Як правило, у більшості випадків індукованої толерантності виникає розщеплена толерантність: до одних АГ повна толерантність, до інших -- повноцінна імунна відповідь. В цьому заключається одне з гомеостатичних значень толерантності. Проблема управління розщепленої толерантності лежить в основі лікування аутоімунних захворювань, алергій, приживання трансплантантів, лікування пухлин, інфекційних хвороб і інвазій, а також патології вагітності.

5.Трансплантаційний імунітет

Після трансплантації в організмі реципієнта розвивається імуннавідповідь на численні антигени трансплантату. Виняток становлять випадки, колидонор і реципієнт - однояйцеві близнюки. Найбільш вивчені антигени людини, зякими пов'язана імунна відповідь на трансплантат, це антигени HLA (HumanLeukocyte Antygen - HLA).

Залежно від ступеня генетичної спорідненості організму, який віддає орган чи тканину (донора), іприймаючого (реципієнта) виділяють такі типи трансплантатів:

-автотрансплантат - пересаджувана тканина чи орган, за умови, коли донор і реципієнт - одна і та ж особа;

-синтрансплантат або ізотрансплантат - донор і реципієнт є однояйцевими близнюками або тваринами однієї (інбредної) лінії;

-аллотрансплантат або гомотрансплантат- донор і реципієнт належать до одного виду;

-ксенотрансплантат або гетеро трансплантат - донор і реципієнт є представниками різних видів.

Механізми трансплантаційного імунітету. Імунна відповідь на трансплантат обумовлена у першу чергу розпізнаванням антигенів HLA (MHC) донора, розташованих на поверхні мембран пересадженого органу, лімфоцитами реципієнта. Це викликає активацію T-хелперів, якістимулюють проліферацію цитотоксичнихT- і В-лімфоцитів. Антитіла до чужорідних антигенів HLAможуть бути присутніми у сироватці реципієнта і до трансплантації. Їхвиявлення свідчить про попередню імунізацію антигенами HLA. Вонаможе виникати при переливанні цільної крові і під час вагітності. Наявність у сироватці реципієнта антитіл до антигенів HLA донора свідчить про високий ризик надгострого відторгнення трансплантату.Воно обумовлене утворенням комплексів, що складаються з антигенівтрансплантату і антитіл реципієнта, які активують згортання крові іприводять до тромбозу судин трансплантату. Оскільки відторгненнятрансплантату викликають чужорідні антигени HLA, кращий спосібйого профілактики - підбір донора, сумісного з реципієнтом по антигенах HLA. Якщо реципієнт вже імунізований антигенами HLA, донорповинен бути повністю сумісний з реципієнтом. Донорів частіше підбирають серед братів і сестер реципієнта.

Для оцінки сумісності реципієнта з передбачуваним донором визначають антигени HLA реципієнту, виключають сенсибілізацію реципієнту антигенами HLA, проводять пробу на індивідуальну сумісність. Крімцього підбирають донора, співпадаючого з реципієнтом по антигенахсистеми AB0.

Імунологія відторгнення. Існують докази того, що відторгнення трансплантату пов'язане з дією Т-лімфоцитів, направленою безпосередньо і специфічно проти антигенів донора. Це можуть бути цитотоксичні клітини (Т-хелпери CD4 або Т-супресори CD8). Проте у ранніх стадіях процесу відторгнення в інфільтраті присутнє значне число В-лімфоцитів, нуль-лімфоцитів,NK і макрофагів; присутні також і клітини, здатні опосередкувати антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність. Багато які В-лімфоцити продукують імуноглобуліни. Спектри клітинної і гуморальної відповіді і пошкодження трансплантату варіабельні і залежать від специфічних генетичних відмінностей між донором і реципієнтом і від ступеня передсенсибілізації.

Надгостре відторгнення трансплантату (хвилини, години) обумовлене взаємодією антитіл реципієнта з антигенами HLA донора, що знаходяться на ендотелії трансплантату. Імунні комплекси, що утворилися, активують комплемент, який ушкоджує ендотелій і тромбоцити, приводячи до тромбозу судин трансплантату.

Відстрочене гуморальне відторгнення трансплантату розвивається через декілька днів після пересадки, необхідних для розвиткуВ-клітинної відповіді у реципієнтів, що мають низьку концентраціюпередіснуючих антитіл.

Гостре (клітинне) відторгнення трансплантату - «класична» клітинно-опосередкована реакція морфологічно характеризуєтьсялімфоїдно-клітинною інфільтрацією тканини алотрансплантата. Вимагає імуносупресії.

Хронічне відторгнення трансплантату характеризується повільним розвитком, реалізується за рахунок механізмів, пов'язанихз активацією Тh1, обумовлене появою в організмі реципієнта цитотоксичних T-лімфоцитів, направлених проти антигенівдонорського органа.

Відторгнення трансплантованих нирок через 2 або навіть 3 рокинормального функціонування обумовлено однією з форм «хронічноговідторгнення». У таких нирках розвивається нефросклероз з проліферацією внутрішньої оболонки ниркових судин, фіброзом, помітнимзменшенням просвіту судин і розвитком облітеруючого ендартеріїту судин трансплантованої нирки. У результаті цих змін можливі ішеміянирок, гіпертензія, поширена атрофія канальців, інтерстиціальний фіброз і атрофія клубочків, що приводять зрештою до розвитку нирковоїнедостатності.

6. Репродукційний імунітет

Імунна система здійснює особливий захист чоловічої та жіночої статевих систем, які забезпечують продовження роду. Важливо, що чоловіча статева система функціонує подібно до кісткового мозку, постійно відновлюючи велику кількість клітин, забезпечуючи активність сперматогенезу. Жіноча статева система також здійснює диференціювання яйцеклітин,але у процесі овуляції не спостерігається феномену «надлишку» жіночих статевих клітин. Для запліднення яйцеклітини організм жінки неповинен імунологічно знищувати антигенно чужорідні чоловічі гамети,а створити їм сприятливі умови. Ухилення сперматозоїдів від імунологічного нагляду організму жінки здійснюється завдяки наявності у них поверхневого оболонкового антигену (скаферіну), який не розпізнається імунною системою жінки як «чужий».

В організмі вагітної жінки одночасно існує два трансплантати: пліді трофобласт. Імунна відповідь матері може бути спрямована протикожного з них. У вагітної жінки виявляються антитіла дорізних антигенів як плода, так і трофобласта. Трофобласт виконує специфічну бар'єрну функцію щодо плода. У ньому відсутні HLA-антигени, які могли б розпізнаватися імунною системою матері або плода. Трофобласт може зв'язувати таінактивувати антигени плода, які потрапляють у нього, за допомогоюблокувальних антитіл матері. Функціональна активність лімфоїднихклітин, які потрапляють у трофобласт, теж різко знижується за рахуноквпливу місцевих імуносупресивних факторів.

В антигенному плані плід на 50% чужий для матері, а тому в її організмі відбуваються певні зміни, які забезпечують формування тимчасової толерантності. Так, вже з перших місяців вагітності система «зародок-плацента» продукує α-фетопротеїн, який проходячи через плаценту, теж пригнічує роботу імунної системи матері, α1-, α2- і γ-фетопротеїни, β-протеїн належать до специфічних ембріональних антигенів. Винятково важливу роль при вагітності виконує прогестерон (має виражені імуносупресивні властивості).

Збереження вагітності здійснюється за рахунок антигенної незрілості плоду, захисних властивостей матки, відсутності загальної судинної системи матері і плоду і підвищення продукції глюкокортикостероїдів для супресії імунної відповіді матері.

Імунологічні конфлікти у багатьох випадках служать основою патології взаємин мати-плід. Плід по суті є своєрідним алотрансплантатом.Причини того, що в одних випадках вагітність розвивається нормально,а в інших виникають імунологічно обумовлені ускладнення, різноманітні.

Прикладом імунопатології вагітності є резус-конфлікт, що лежить в основі гемолітичної хвороби новонароджених. Основою цьогоконфлікту служить наявність у плоду Rh (D) антигену і відсутність йогоу матері. Неповні IgG-антитіла, що утворюються при цьому в організмі матері, можуть проникати через плаценту і викликати руйнуванняеритроцитів плоду.

Контрольні питання:

1.Чим відрізняється імунологічна толерантність від ареактивності?

2.Який клітинний механізм зриву природної толерантності?

3.Встановіть різницю в механізмах низькодозової та високодозової толерантності.

4.У чому полягає позитивне значення набутої толерантності?

5.Які перспективи залучення набутої толерантності до лікування імунологічної гіперреактивності?

Література

Основна:

1.Імунологія : Підручник / А. Ю. Вершигора, Є. У. Пастер, Д. В. Колибо та ін.; Передм. С. Комісаренка ; за заг. ред. Є. У. Пастера. -- К. : Вища шк., 2005. -- 599 с.

2.Ройт А. Иммунология. Пер. с англ. / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. -- М. : Мир, 2000. -- 592 с.

3.Скок М. В. Основи імунології : Курс лекцій / М. В. Скок. -- К. : Фітосоціоцентр, 2002. -- 152 с.

4.Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и алергология : пособие для студентов, врачей-интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей; 4-е изд., доп. / Г. Н. Дранник -- К. : 2010. -- 522 с.

Додаткова:

1.Ярилин А. А. Основы иммунологии : учебник / А. А. Ярилин. -- М. : Медицина, 1999. -- 608 с.

2.Якобисяк М. Імунологія / Якобисяк М. -- Вінниця : НОВА КНИГА, 2004. -- 672 с.

3.Хаитов Р. М. Иммунология : учебник / Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. -- М. : Медицина, 2000. -- 432 с.

4.Сапин М. Р. Иммунная система человека / Сапин М. Р., Этинген Л. Е. -- М. : Медицина, 1996. -- 304 с.

5.Імунологія: навчально-методичний посібник до лабораторних занять для студентів освітньо-кваліфікаційного рівня «бакалавр» напряму підготовки «Біологія» / Фролов О. К., Копійка В. В., Федотов Є. Р., Литвиненко Р. О. - Запоріжжя: ЗНУ, 2014. - 83 с.

6.Клінічна імунологія та алергологія / [О.М. Біловол,П.Г. Кравчун, В.Д. Бабаджан та ін.] - Х.: «Гриф», 2011.- 550 с.